https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... -01132.pdf
Niedobór witaminy A i płuca
Review
Vitamin A Deficiency and the Lung
Joaquín Timoneda 1
, Lucía Rodríguez-Fernández 2
, Rosa Zaragozá
3
, M. Pilar Marín
4
,
M. Teresa Cabezuelo 5,6,7, Luis Torres 2
, Juan R. Viña 2 and Teresa Barber 1,*
Streszczenie: Witamina A (all-trans-retinol) jest rozpuszczalnym w tłuszczach mikroelementem, który wraz ze swoim naturalnym
pochodne i syntetyczne analogi stanowią grupę retinoidów. Są zaangażowani w szeroki
zakres procesów fizjologicznych, takich jak rozwój zarodkowy, wzrok, odporność i komórkowe
różnicowanie i proliferacja. Kwas retinowy (RA) jest główną aktywną formą witaminy A i
wiele genów reaguje na sygnalizację RA poprzez mechanizmy transkrypcyjne i nietranskrypcyjne.
Niedobór witaminy A (VAD) jest niezwykłym problemem zdrowia publicznego. Odpowiednie spożycie witaminy A.
wymagane we wczesnym rozwoju płuc, tworzeniu pęcherzyków płucnych, utrzymaniu i regeneracji tkanek. W rzeczywistości,
przewlekły VAD jest związany ze zmianami histopatologicznymi wyściółki nabłonka płucnego
które zakłócają normalną fizjologię płuc predysponującą do poważnych zaburzeń czynności tkanek i układu oddechowego
choroby Ponadto istnieją ważne zmiany w strukturze i składzie pozakomórkowym
matryca z pogrubieniem pęcherzykowej błony podstawnej i ektopowym odkładaniem kolagenu I.
W tym przeglądzie pokazujemy nasze ostatnie odkrycia dotyczące modyfikacji białek połączeń komórkowych w VAD
płuca, streszczają aktualne informacje związane ze skutkami przewlekłego VAD w upośledzeniu
fizjologia płuc i choroby płuc, które stanowią poważny globalny problem zdrowotny i zapewniają
przegląd możliwych zaangażowanych ścieżek.
1. Wstęp
Witamina A (all-trans-retinol) jest rozpuszczalnym w tłuszczach mikroelementem, który wraz ze swoim naturalnym
pochodne i syntetyczne analogi wykazujące aktywność biologiczną stanowią grupę
retinoidy [1].
Jest przekształcany przez dwie kolejne reakcje oksydacyjne w swoją główną biologicznie aktywną
pochodne, retinaldehyd i kwas retinowy (RA), które mogą istnieć jako all-trans lub kilka izomerów cis.
Witamina A jest najbardziej wielofunkcyjną witaminą w ludzkim ciele, ponieważ bierze udział w kilku niezbędnych
procesy fizjologiczne od embriogenezy do dorosłości.
Większość tych funkcji nie jest wykonywana
przez sam retinol, ale przez jego aktywne metabolity. Mają wiele już ustalonych funkcji
w tym widzenie, odporność, różnicowanie komórek, rozwój zarodkowy, różnicowanie komórek
oraz proliferacja i funkcja przeciwutleniacza [2–7]. Znaczenie witaminy A w regulacji wzrostu
poprzez proliferację i różnicowanie komórek rozpoznano na początku XX wieku [8,9]. W ostatniej
dekada,
nowe funkcje biologiczne związane z opornością na insulinę, metabolizm lipidów, bilans energetyczny i
opisano sygnalizację redoks [10,11].
RA wywiera szeroki zakres efektów biologicznych głównie poprzez kontrolowanie ekspresji genów. RA wiąże się z
i aktywuje dwie klasy zależnych od ligandów jądrowych regulatorów transkrypcji należących do
nadrodzina receptorów swoistych dla jąder, które obejmują dwie podrodziny, RAR (receptory RA)
i RXR (receptory retinoidowe X). Obie klasy receptorów mają trzy podtypy (α, β i γ) i każdy
z nich ma różne izoformy. RAR wymagają heterodimeryzacji z RXR do wiązania DNA i
następnie działają one i są aktywowane przez kwas all-trans-retinowy (atRA), dominujący izomer RA
in vivo i przez kwas 9-cis-retinowy (9-cis-RA), podczas gdy RXR są aktywowane tylko przez 9-cis-RA. RAR-RXR
heterodimery wiążą się z określonymi regionami DNA, zwanymi elementami odpowiedzi RA (RARE) w promotorze
region docelowych genów prowadzący do kontroli transkrypcji [12]. RA może również wiązać inne jądra
receptory, takie jak receptor aktywowany przez proliferację peroksysomów β / δ (PPAR β / δ), które uczestniczą
w regulacji homeostazy energetycznej i odpowiedzi na insulinę. Zgłoszono ponad 500 genów
reagujący na wszystkie trans lub 9-cis-RA. Co więcej, RA ma również bezpośrednie, poza transkrypcyjne
efekty, które wpływają na ekspresję genów docelowych RA poprzez procesy fosforylacji. Dodatkowo,
opisano również różne efekty transkrypcyjne dla retinolu i siatkówki [10,13,14].
Mimo że podjęto znaczny wysiłek w celu kontroli niedoboru witaminy A (VAD)
w ostatnich latach VAD nadal stanowi poważny problem zdrowia publicznego na świecie i ma ważne implikacje
dla globalnej polityki zdrowotnej. Według Światowej Organizacji Zdrowia [15] VAD stanowi:
z niedożywieniem białka, najczęstszym zaburzeniem odżywiania na świecie. Szacuje się, że
250 milionów dzieci w wieku przedszkolnym w krajach rozwijających się to VAD, a 5 milionów to osoby kliniczne
dotknięty tym niedoborem. Wartość poniżej wartości granicznej 0,70 µmol / L stężenia retinolu w surowicy
reprezentuje biochemiczny VAD; u tych osób stężenie tej witaminy w tkankach jest niskie
wystarczająco, aby spowodować zwiększone ryzyko niekorzystnych skutków zdrowotnych. Stężenia retinolu w surowicy są niższe niż
0,35 µmol / L wskazuje na poważny niedobór i wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka
nasilone objawy kliniczne, w tym kserofitalmia z nyctalopią, hiperkeratozą
podatność na ciężką infekcję i zaburzenia różnicowania komórek, rozwoju narządów, wzrostu
i reprodukcja [16–18]. Należy zauważyć, że
ponad 20% populacji w krajach rozwiniętych
świat nie osiąga dwóch trzecich zalecanego spożycia, a jego stężenie w osoczu i wątrobie wynosi
witamina A niższa niż przyjęta jako normalna w wyniku nowoczesnych nawyków społecznych. Dlatego w tych
krajach należy wziąć pod uwagę niedobór subkliniczny [19–21].
VAD, nawet bezobjawowe
podkliniczna forma, zwiększa zachorowalność i umieralność z powodu wielu infekcji, a także zwiększa
zapadalność i zachorowalność na choroby dróg oddechowych [17,22–25].
Witamina A bierze udział w proliferacji i utrzymaniu komórek nabłonkowych, w tym komórek nabłonka
drogi oddechowe. Jest to główny czynnik regulujący różnicowanie i dojrzewanie płuc oraz matki
VAD podczas ciąży może
mieć trwały niekorzystny wpływ na zdrowie płuc potomstwa [26].
Wczesne pozbawienie retinoidów ciężarnych zwierząt powoduje nieprawidłowości, takie jak
agenezja płuc i później
pozbawienie powoduje wadliwą alweologenezę [27]. Witamina A jest również wymagana do utrzymania
architektura pęcherzyków płucnych i regeneracja tkanek po utworzeniu pęcherzyków płucnych. Dostępne dowody
wskazując, że żywieniowy VAD indukuje negatywne zmiany histologiczne w drogach oddechowych, wskazuje
że
retinoidy nadal odgrywają ważną rolę w płucach dorosłości [23, 28, 29].
VAD powiązano ze zmianami histopatologicznymi wyściółki nabłonka płucnego i wewnątrz
miąższ płucny, który prowadzi do zakłócenia normalnej fizjologii płuc i predysponuje do ciężkiej tkanki
dysfunkcja i choroby układu oddechowego. Te zmiany są związane ze zmianami w zewnątrzkomórkowym
zawartość i dystrybucja białka macierzy (ECM) i błony podstawnej (BM) [30–32]. ECM zapewnia
tkanki o wytrzymałości strukturalnej i elastyczności oraz komórki z mocowaniem. Ponadto ECM również
realizuje ważne funkcje sygnalizacyjne. Tworzy go złożony zestaw wysoce usieciowanych
makrocząsteczki, takie jak kolageny, lamininy, fibryny, elastyny, fibronektyny i kilka proteoglikanów.
W płucach ECM utrzymuje wytrzymałość na rozciąganie, elastyczność i dyktuje specjalistyczną funkcję wielokrotności
linie komórkowe. BM, które są strukturami laminarnymi wysoce wyspecjalizowanych ECM, są związane z
nabłonek dróg oddechowych i pęcherzyków płucnych, śródbłonek, komórki nerwowe i opłucna trzewna, oskrzelowa i naczyniowa
komórki mięśni gładkich. W pęcherzykach płucnych stanowią one również część bariery powietrzno-krwionośnej i przez to przechodzą
podczas procesu wymiany gazu. Donieśliśmy, że kolageny I i IV wykazują wzrost
płuca szczurów VAD i równolegle BM pęcherzyków podwaja się i wydaje się mieć ektopowe
osadzanie się włókien kolagenu I wewnątrz. Te zmiany morfologiczne mogą być czynnikiem przyczyniającym się
do rozwoju lub postępu choroby płuc [32–34].
W tym przeglądzie przedstawiamy nasze ostatnie odkrycia dotyczące modyfikacji białek połączeń komórkowych w VAD
płuc i podsumuj dostępne informacje na temat wpływu przewlekłego VAD na upośledzenie funkcji
fizjologia płuc i choroby płuc, które stanowią główny globalny problem zdrowotny [35] i
zapewnia przegląd możliwych zaangażowanych ścieżek.
2. Metabolizm witaminy A i sygnalizacja retinoidowa
2.1 Biodostępność i wymagania witaminy A.
Witamina A nie może być syntetyzowana przez kręgowce, w tym ludzi, ale zamiast tego należy ją uzyskać
jako mikroelement z diety. Istnieje wiele źródeł witaminy A. w diecie. Witamina A.
jest obecny w żywności jako wstępnie uformowana witamina A, głównie estry retinylu (RE), ale także all-trans-retinol,
które można uzyskać ze źródeł zwierzęcych, takich jak mleko, jaja, wątroba i produkty spożywcze wzbogacone
witamina A lub prowitamina A, która odnosi się do niektórych karotenoidów, głównie β-karotenu, które są częściowo
przekształcony w witaminę A w błonie śluzowej jelit, a także w innych obwodowych tkankach niestrawnych
(np. adipocyty, makrofagi) [36,37] i obfituje w ciemne owoce i warzywa w kolorze zielonym
liście, marchew, dojrzałe mango i inne pomarańczowo-żółte warzywa i owoce. Chociaż estry retinylu
i all-trans-retinol są najbardziej rozpowszechnionymi preformowanymi retinoidami w diecie, niektóre RA jest również obecne
ale zwykle stanowi mniej niż 0,01% całkowitej zawartości preformowanych retinoidów we wspólnej diecie [38].
Wymagania dotyczące witaminy A oparte są na zapewnieniu odpowiednich zapasów witaminy A w wątrobie
(> 20 µg / g wątroba) i są faktycznie wyrażane w ekwiwalentach aktywności retinolu (RAE). Jeden µg RAE to
zdefiniowane jako aktywność biologiczna związana z 1 µg all-trans-retinolu i na podstawie jego oszacowania
skuteczność wchłaniania i konwersji w witaminę A, odpowiada 12 µg β-karotenu i
24 µg α-karotenu lub β-kryptoksantyny
(inne karotenoidy znajdujące się w żywności, takie jak likopen, luteina i
zeaksantyna, nie są prekursorami metabolicznymi witaminy A). Oznacza to zmianę biokonwersji
większa ilość karotenoidów prowitaminy A, a zatem wyższa ilość owoców bogatych w karoten i
warzywa są potrzebne do spełnienia wymagań witaminy A. Dlatego
w populacjach osób o niskich dochodach
kraje, polegające wyłącznie na spożyciu warzyw przez źródła witaminy A, zwiększają ryzyko VAD.
Ponadto karotenoidy mogą być korzystne po spożyciu w ilościach fizjologicznych, ale mogą mieć działanie niepożądane
efekty przy podawaniu w dużych dawkach lub w warunkach bardzo utleniających. Oszacowano, że
osoby w krajach rozwijających się otrzymują 70–90% retinoidów z karotenoidów prowitaminy A,
mając na uwadze, że osoby w krajach uprzemysłowionych spożywają do 75% całkowitego dietetycznego retinoidu jako
preformowana witamina A, w tym spożycie witaminy A dodawanej do produktów dietetycznych. Poziomy witaminy A.
można również określić jako jednostki międzynarodowe (IU).
Jeden IU odpowiada 0,3 µg all-trans-retinolu,
lub 0,3 µg RAE. Zalecane dodatki dietetyczne (RDA) dla dzieci, mężczyzn i kobiet to
Odpowiednio 300–600, 900 i 700 µg RAE / dzień. Podczas ciąży RDA wynosi 750 mg RAE / dzień
i wzrasta do 1300 mg RAE / dzień podczas laktacji. Nie ma RDA dla β-karotenu lub innego
karotenoidy prowitaminy A. Wreszcie ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że
może mieć to wpływ na wiele czynników
wchłanianie i dostępność witaminy A, a tym samym jej wymagania, w tym obecność i
ciężkość zakażenia i pasożytów, choroby jelit lub wątroby (takie jak atrezja żółciowa, zapalenie dróg żółciowych, wirusowe
zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby i bezalkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby), status żelaza i cynku, stres, tłuszcz
spożycie, ksenobiotyki, niedożywienie białkowe, spożycie alkoholu oraz matryca i jedzenieprzetwarzanie. Zarówno niewystarczające spożycie retinoidów w diecie (hipowitaminoza A lub VAD), jak i nadmierne retinoidy
spożycie powodujące stężenie witaminy A powyżej zakresu fizjologicznego (hiperwitaminoza A
lub toksyczność witaminy A) powodują niekorzystne skutki dla zdrowia ludzi, które są paradoksalnie podobne w obu przypadkach
sytuacje [24,38–45].
[...]
VAD występuje rzadko w krajach rozwiniętych, w których spożycie witaminy A jest wyższe w kategoriach porównawczych;
należy jednak zauważyć, że ponad 20% populacji w rozwiniętym świecie nie dociera
dwie trzecie zalecanego spożycia, a stężenie witaminy A w osoczu i wątrobie jest niższe
niż te przyjęte jako normalne. W tym kontekście wyższe rozpowszechnienie występuje w obszarach ubóstwa w
społeczności rozwinięte i mogą być ważne wśród kobiet w ciąży o niższym statusie społecznym i
u dorosłych lub dzieci dotkniętych ludzkim wirusem niedoboru odporności. Sytuacja może ulec pogorszeniu
coraz powszechniejsza tendencja do zmniejszania spożycia tłuszczu i angażowania się w niekontrolowane diety odchudzające
(zaostrzone w psychiatrycznych zaburzeniach odżywiania, np. anoreksji i bulimii) i kulturze wegetariańskiej. Inny
czynniki ryzyka VAD obejmują stres, choroby, które wpływają na zdolność jelita do wchłaniania tłuszczu, otyłość i
także techniki bariatryczne w leczeniu, infekcjach, infestacjach, nadużywaniu alkoholu i interakcjach z
inne ksenobiotyki, które mogą zakłócać normalną homeostazę retinoidów. Nadmierne spożycie alkoholu
powoduje zmniejszenie rezerw witaminy A w wątrobie ze względu na mniejsze spożycie żywności, konkurencyjne
hamowanie utleniania retinolu, mobilizacja witaminy A z wątroby i indukcja enzymów
które degradują retinol i RA. Wyczerpanie wątroby było uderzająco zaostrzone, gdy etanol i
Składniki odżywcze 2018, 10, 1132 9 z 29
leki (które indukują cytochrom P450 w mikrosomach wątroby) zostały połączone, co naśladuje często
występowanie kliniczne [19–21,24,39,43,75,76]. Zarażenia jelit i ciężkie zakażenia u dorosłych pacjentów
(tj. posocznica i zapalenie płuc) powodują wydalanie dużych ilości retinolu z moczem i wyczerpanie
zapasów witaminy A [77,78]. Poziomy retinolu gwałtownie spadają w ramach odpowiedzi ostrej fazy [79] i
przekłada się to na zwiększoną podatność na infekcje, tworząc „błędne koło” trudne do złamania [80].
Dlatego we wszystkich tych sytuacjach należy wziąć pod uwagę niedobór subkliniczny, który ma
wzrosła dramatycznie na całym świecie w ciągu ostatnich dziesięcioleci [17,18,24].
Celem WHO jest ogólnoświatowa eliminacja VAD i jego tragicznych konsekwencji, w tym
ślepota, choroba i przedwczesna śmierć. W ciągu ostatniej dekady nastąpiła globalna poprawa kontroli VAD
zostały osiągnięte poprzez promowanie karmienia piersią, intensyfikację dystrybucji suplementów, fortyfikację
żywności oraz poprzez programy ogrodnicze i edukacyjne [15].
3.2 Manifestacje kliniczne i uszkodzenie tkanek
W związku z tym z wieloma funkcjami witaminy A i jej biologicznie aktywnych pochodnych, VAD
ma niezwykłą liczbę objawów klinicznych, począwszy od kserotermii (suchość, pogrubienie)
i utrata przezroczystości spojówki oka), praktycznie patognomoniczna i nyctalopia (noc
ślepota) na suchą skórę, metaplazja i rogowacenie powierzchni nabłonkowych błony śluzowej. To prowadzi do
nieprawidłowości kliniczne w rogowaceniu spojówek i rogówki, a także metaplazja naskórka i inne
wady nabłonkowe dróg oddechowych, układu moczowo-płciowego i żołądkowo-jelitowego oraz gruczołowego
przewody, zaburzenia różnicowania komórek, rozwój i wzrost narządów oraz zwiększona podatność
do ciężkiej infekcji. VAD jest wiodącą przyczyną ślepoty, której można uniknąć u dzieci i zwiększa ją
ryzyko choroby i śmierci z powodu ciężkich infekcji.
Określenie „zaburzenia związane z niedoborem witaminy A” (VADD) zostało ukute w celu objęcia całej kliniki
spektrum chorób [15,17,18,41]. Nocna ślepota jest pierwszym objawem niedoboru i
towarzyszą zmiany zwyrodnieniowe siatkówki i suchość spojówek (kseroza),
co powoduje szarawą pigmentację zwaną plamami Bitota.
Szacuje się, że od 250 000 do 500 000
dzieci z niedoborem witaminy A stają się niewidome każdego roku, połowa z nich umiera w ciągu 12 miesięcy od utraty
ich wzrok [15]. Kontrola ślepoty u dzieci jest ściśle związana z przeżyciem dziecka i jego zmniejszaniem
rozpowszechnienie jest jednym z celów WHO do roku 2020 (VISION 2020 Światowej Organizacji Zdrowia:
Program „Prawo do wzroku” (Gilbert i Foster 2001;
https://www.iapb.org/vision-2020/).
Klasyczne badania na wielu gatunkach, w tym na chomikach, szczurach i myszach, wykazały poważne
plejotropowe skutki niedoboru witaminy A u matki w rozwoju embrionalnym. Wiele narządów
a VAD wpływa na układy na etapie rozwoju prenatalnego lub w życiu poporodowym.
Resorpcja płodu jest powszechna w ciężkim VAD,
wzrost kończy się niepowodzeniem, a unaczynienie zatrzymuje się, a płód to
przetrwać mają charakterystyczne wady rozwojowe oka, płuc, dróg moczowo-płciowych i układu sercowo-naczyniowego.
Sytuację tę można odwrócić poprzez ponowne karmienie zwierząt z niedoborem witaminy A retinolem, co potwierdza
udział witaminy A w utrzymaniu morfologii narządów i różnicowaniu komórek [16].
Podobne nieprawidłowości prowadzące do śmierci płodu lub wad rozwojowych morfologicznych obserwuje się również u
zarodki szczurów pozbawione jądrowych receptorów retinoidowych i / lub zmienionej sygnalizacji retinoidowej [81–83]. W związku z tym,
zarówno z badań żywieniowych, jak i genetycznych wynika, że retinoidy, poprzez sygnalizację RA, odgrywają kluczową rolę
rolę na wielu etapach embriogenezy, a osiąga się to poprzez precyzyjną regulację
Synteza RA i katabolizm poprzez enzymy RALDH i CYP26, choć wydaje się to niewystarczające
wspierać ciążę zarodka. Aby uzyskać bardziej szczegółowe omówienie różnych ról witaminy A.
podczas embriogenezy zobacz następujące recenzje [84–90].
Dostępne dowody wskazujące, że żywieniowy VAD wywołuje negatywne zmiany histologiczne w różnych
tkanki wskazują, że retinoidy nadal odgrywają ważną rolę w życiu poporodowym. VAD podczas
rosnący okres poporodowy u szczurów indukował zmiany w nabłonku śluzowym prowadzące do rogówki
owrzodzenia,
płaskonabłonkowa metaplazja, martwicze zapalenie tchawicy i oskrzeli, zaburzenia funkcji odpornościowych, zwiększone
ryzyko raka i bezpłodności. Przewlekły VAD był również związany ze zmianami w morfologii i
ultrastruktura ECM
w nerkach, płucach i wątrobie, która jest związana z aktywacją fibrogeniczną i
pogorszenie miąższu tkankowego.
Inne działania niepożądane, takie jak stłuszczenie wątroby, obniżone białko
metabolizm, stres płucny i oksydacyjne uszkodzenie mitochondriów wątrobowych, obniżone oddychanie
kompleks w sercu i zmieniony wzór ekspresji p53 i genów kontroli proliferacyjnej w wątrobie i płucach
zostały również opisane. Gdy poziom witaminy A i sygnalizacja retinoidów zostaną przywrócone do normy,
zmiany te zostały prawie odwrócone, co potwierdza udział witaminy A w konserwacji
architektury narządów i różnicowania komórek w okresie wzrostu oraz uzasadnienie
terapeutyczne zastosowanie retinoidów i programów suplementacji witaminy A [32,34,91–101]. W rzeczywistości RA
(izotretynoina) i witamina A są obecnie cenione w ponad 400 badaniach klinicznych w leczeniu
różne choroby, w tym rak, patologie nerek, rozedma płuc i inne choroby płuc, oraz
między innymi w poprawie profilu lipidowego (
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term).
Witamina A współdziała również z tkankami hormonalnymi i układami hormonalnymi, to znaczy prowokuje VAD
zaburzenia czynności tarczycy. Ostatnio opisano, że
matczyny VAD wpływa na płodowy trzustkę
unaczynienie i rozwój wysepek oraz że retinoidy są potrzebne również dorosłemu, aby to zapewnić
normalne funkcje hormonalne trzustki, szczególnie funkcje komórek α i β. VAD wpływa na trzustkę
postęp i funkcja powodująca apoptozę trzustkowych mas komórek beta, którą RA może przywrócić
administracja [102–104]. Również zmieniona sygnalizacja retinoidów ma głęboki wpływ na kilka fizjologicznych
i procesy patologiczne w mózgu. Sygnalizacja RA jest szeroko identyfikowana w ośrodkowym układzie nerwowym dorosłych
układ, w tym
ciało migdałowate, kora, podwzgórze, hipokamp i inne obszary mózgu. VAD i
Wykazano, że mutacje nokautowe RAR zaburzają pamięć przestrzenną i roboczą gryzoni
dostarczenie dowodów, że stan witaminy A wpływa na zdolności poznawcze.
W tym sensie skojarzono VAD
z apoptozą w hipokampie i zmniejszoną neurogenezą. Ponadto, dorośli ludzie z VAD
lub wadliwa sygnalizacja RA wykazuje wadliwe działanie w zadaniach uczenia się przestrzennego i pamięci, oraz
równolegle
niedobór ten może zarówno indukować nadprodukcję białka β amyloidu (Aβ), jak i hamować Aβ
klirens białek przez komórki glejowe, co prowadzi do akumulacji Aβ i zwiększonej podatności na chorobę Alzheimera
choroba [105–111].
VAD wpływa na kilka narządów i układów, ale
rozwijające się płuco jest szczególnie wrażliwe
zmiany poziomu witaminy A. Retinoidy odgrywają
kluczową rolę regulacyjną w płucach od embriogenezy
do dorosłości. Keratynizacja tchawicy i oskrzeli wydaje się występować bardzo szybko z niedoborem,
wcześniejsze zmiany w oczach i predysponują do rozwoju infekcji [9]. VAD podczas
ciąża lub myszy RARα i β podwójnie zerowe powodują hipoplazję płuc i agenezję płuc
zarodków [26, 29, 90, 112, 113]. Kilka dowodów potwierdza również, że retinoidy odgrywają zasadniczą rolę
rola w życiu dorosłym.
Witamina A jest niezbędna w tworzeniu pęcherzyków płucnych, które stanowią gaz
region wymiany płuc, który
ma miejsce w czasie ciąży i trwa kilka lat później
narodziny. Przewlekłe odżywianie VAD powoduje zmniejszenie przegrody pęcherzykowej i wyraźne zmiany w
nabłonek oddechowy. Ponadto przewlekły VAD powiązano z defektami czynnościowymi i chorobami płuc
stwierdza zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych [23, 28, 29, 58, 114, 116–116].
W tym przeglądzie podsumujemy naszą obecną wiedzę na temat związku między VAD a
kilka patologii płuc, poprzez różnicowanie i dojrzewanie płuc płodu do stanu poporodowego i
postęp choroby. Wiele chorób układu oddechowego wiąże się ze statusem witaminy A. Jeden
główny nacisk położono na
związek między VAD a astmą dziecięcą. VAD został powiązany
zwiększone ryzyko infekcji dróg oddechowych. Inne przewlekłe choroby układu oddechowego związane z VAD
obejmują
rozedmę płuc, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), zwłóknienie płuc i płuca
rak. Pokażemy również nasze ostatnie odkrycia dotyczące zmian morfologicznych w białkach BM i w
modyfikacja białek łączących komórki w płucach VAD i krótko przedstawiają przegląd potencjału
ścieżki zaangażowane w patogenezę tych chorób, które
łącznie reprezentują dużą globalną
problem zdrowotny stanowiący jedną z wiodących obecnie przyczyn zgonów na świecie [35].
4. Niedobór witaminy A i płuca
4.1 Przegląd
Rozwój płuc człowieka rozpoczyna się w piątym tygodniu płodowym i trwa przez kilka pierwszych tygodni
lata życia. Składa się z kilku faz: embrionalnej, pseudoglandularnej, kanałowej, torebkowej i pęcherzykowej
faza. Płodowe płuco rozwija się poporodowo, stając się jednym z najbardziej złożonych narządów, scharakteryzowanych
przez około 40 różnych typów komórek. Podstawową funkcją płuc jest spotkanie organizmu
potrzeba usuwania tlenu i CO2. Odbywa się to w pęcherzykach płucnych, które są częściowo utworzone przez
podział (przegroda) torebek wymiany gazowej niedojrzałego płuca. Etap rozwoju
podczas których występuje septacja różni się znacznie między gatunkami. U ludzi terminowy proces
różnicowanie płuc w celu utworzenia struktur pęcherzykowych występuje głównie w trzecim trymestrze ciąży
i trwa w okresie poporodowym przez pierwsze lata życia. W okresie okołoporodowym dojrzewanie płuc
przebiega w wysoce kontrolowanym procesie, w którym odgrywają interakcje nabłonka pęcherzykowego / mezenchymalnego
kluczowa rola. Jednak u szczurów faza pęcherzykowa zaczyna się dopiero po porodzie i rozwija się powoli
przez całe życie.
Z powodu tego opóźnienia w dojrzewaniu płuc szczury zostały wykorzystane jako model zwierzęcy
badać ludzkie choroby płuc wcześniaka [112, 117]. Pęcherzyki płucne są funkcjonalne
jednostki płuc w procesie oddychania. Wyniki znalezione u myszy RAR null wskazują, że jest inaczej
RAR odgrywają różne role podczas formowania się pęcherzyków płucnych. RARγ może być dodatnim regulatorem i RARβ
może być ujemnym regulatorem przegrody pęcherzykowej. Wydaje się, że RARα jest wymagany w przypadku pęcherzyków poporodowych
regeneracja [63].
Pęcherzyki płucne typu II są w bezpośrednim kontakcie z pneumocytami pęcherzykowymi typu I.
powyżej BM i fibroblastów i innych komórek śródmiąższowych poniżej błony. Przed porodem
fibroblasty wydzielają polipeptyd, który stymuluje enzym ograniczający szybkość syntezy surfaktantów
przez pęcherzyków płucnych typu II. Ponadto komórka typu II służy jako progenitor dla
pneumocyt typu I, który jest głównym rezydentem ściany pęcherzykowej i dlatego jest ważny dla
normalne utrzymanie płuc. Surfaktant, lipoproteina, która zmniejsza napięcie powierzchniowe zapobiegając
zapaść płucna podczas oddychania, bierze również udział w obronie gospodarza i reakcji zapalnej
w płucach. RA jest w stanie kontrolować ekspresję białka środka powierzchniowo czynnego w ludzkich eksplantacjach płuc płodu.
Insulina, transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) i glukokortykoidy mogą również modulować ekspresję
białka środka powierzchniowo czynnego [28, 117, 118].
Jak opisano powyżej,
witamina A jest przechowywana w wątrobowych komórkach gwiaździstych w wątrobie, ale także w innych
narządy Komórki te, które zostały również wykryte w płucach, w tym w płucach płodu, mogą przyjmować
w górę retinolu z chylomikronu, co sugeruje, że ten narząd nabywa go przez podobny mechanizm jak wątroba,
chociaż jego stężenie jest znacznie niższe niż w wątrobie. Całkowita witamina A (darmowa plus estryfikowana)
stężenie w płucach człowieka osób w wieku od 4 miesięcy do 86 lat jest różne
8,7–1102,2 nmol / g tkanki w wątrobie i 0,7–404,6 nmol / g tkanki w płucach [119]. Główna rola dla RE
zapasy w płucach mają zapewnić bezpośrednie dostarczanie retinolu w przypadku zwiększonego zapotrzebowania na retinol
tkanka ta, szczególnie w rozwijającym się płucu, kiedy morfologia płuc jest wciąż niedojrzała.
Tym samym zaopatrzenie matki w witaminę A ma zasadnicze znaczenie dla odpowiedniej podaży płodu i wzrostu
i rozwój. Sklepy te są podstawą syntezy RA podczas dojrzewania płuc i po porodzie
funkcjonować. Ponadto synteza RBP u płodu / noworodka nie jest wystarczająca do zapewnienia ciągłości
zaopatrzenie ze sklepów wątrobowych. Niedociągnięcia w wymaganiach żywieniowych rozwijającego się płuca w
macica zagraża integralności układu oddechowego. Witamina A, poprzez związane z nią powstawanie RA,
jest ważny w regulacji wczesnego rozwoju płuc i formacji pęcherzyków płucnych. Dlatego wystarczające spożycie
należy zapewnić w ostatnim miesiącu ciąży, zapewniając zapasy retinylu w rozwijającym się płucu,
niezbędny do syntezy RA podczas dojrzewania płuc i życia poporodowego. Podczas rozwoju embrionalnego
RA reguluje proliferację i różnicowanie komórek oraz regularną organogenezę. VAD podczas ciąży
lub wiadomo, że myszy RARα i β podwójnie zerowe powodują zmienioną morfogenezę zarodków i
wyniki z różnych podwójnych mutantów RAR implikują zarówno RARα, jak i RARβ jako receptory krytyczne dla
rozwijające się płuco. Ponadto zrównoważona aktywacja obu receptorów ma kluczowe znaczenie dla właściwego płuca
inicjacja pąków i różnicowanie endodermalne. Stwierdzono, że RA reguluje w sposób skoordynowany
kilka szlaków endogennych, w tym bezskrzydłe-Int (Wnt), białko morfogenetyczne kości (BMP) i
Sygnalizacja TGF-β do modulowania ekspresji czynnika wzrostu fibroblastów 10 (Fgf10), który jest kluczowym czynnikiem dla
indukcja pąków płucnych [26, 29, 90, 112, 113, 113, 120]. Pojawia się niski poziom witaminy A u noworodka
w celu zwiększenia ryzyka dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD), przewlekłej choroby płuc z utratą ogniskowej
komórek rzęskowych z keratynizującą metaplazją i martwicą błony śluzowej oskrzeli oraz zwiększoną
komórki wydzielające śluz, a to nabiera większego znaczenia u wcześniaków, u których retinol w surowicy
a poziomy RBP są znacznie niższe niż u noworodków urodzonych o czasie. Ponadto dojrzałe funkcje płuc
może być konsekwencją odpowiedniego tworzenia pęcherzyków płucnych podczas rozwoju płuc płodu i podczas
wczesne dzieciństwo. W rzeczywistości powiązano niskie zapasy wątroby noworodków i małą podaż podczas laktacji
z nieprawidłową czynnością płuc, zmniejszoną liczbą pęcherzyków płucnych, zmniejszoną ochroną przed infekcjami i
większe prawdopodobieństwo rozwoju ostrych chorób w dzieciństwie i chorób przewlekłych w wieku dorosłym,
w tym ryzyko raka płuc [23, 118, 121].
Ponadto w okresie poporodowym RA ma zasadnicze znaczenie dla wzrostu płuc, pęcherzyków płucnych i
ekspresja głównych składników ECM, która odgrywa główną rolę w odporności i elastyczności,
naprawa i przebudowa płuc. W rezultacie VAD wywoła głębokie zmiany w architekturze płuc
i funkcja. U ludzi endemiczny VAD jest związany z niską wymuszoną zdolnością życiową (FVC),
wskaźnik niedrożności dróg oddechowych i silny czynnik prognostyczny śmiertelności u bezobjawowych dorosłych bez
przewlekłe warunki oddechowe. Co ciekawe, w najnowszej pracy nowy gen związany z FVC, NCOR2
(rdzeniowy receptor receptora jądrowego 2), znany również jako SMRT (mediator wyciszający retinoid i tarczycę
hormon), który bierze udział w szlaku sygnałowym RA, został zidentyfikowany i to podkreśla
ponownie znaczenie metabolizmu witaminy A w regulacji wzrostu i utrzymania płuc [122].
To było już w 1913 roku, kiedy McCollum, który opisał „rozpuszczalny w tłuszczach A”, który był później
zidentyfikowane jako retinol, zaobserwowano, że zwierzęta z niedoborem tego czynnika „często cierpiały
z powszechnego zapalenia oskrzeli ”. Ponadto, jak wspomniano powyżej, rogowacenie tchawicy i
wydaje się, że oskrzela pojawiają się bardzo szybko w VAD, faktycznie poprzedzając zmiany w oku [8,118,120,121,123].
Od tego czasu wiele raportów wykazało, że VAD jest związany z kilkoma chorobami płuc. Jednak,
w tym przeglądzie rozważymy te, które mają największy wpływ i gdzie był związek
lepiej ustalony.
4.2 Infekcje dróg oddechowych
Zakażenia układu oddechowego są główną przyczyną zachorowalności i umieralności na całym świecie [35]. Ostry
infekcje dróg oddechowych - głównie zapalenie płuc i grypa - powodują ponad 4 miliony zgonów na całym świecie
każdego roku. Są głównymi przyczynami chorób i śmierci wśród dzieci poniżej 5 roku życia. O
1,3 miliona dzieci umiera na całym świecie z powodu ostrych infekcji dróg oddechowych, co stanowi jedną trzecią z nich
zgony w wieku poniżej pięciu lat w krajach o niskich dochodach i pozostające głównymi przyczynami zgonów dzieci
na calym swiecie. Co więcej, w kontekście globalnym śmiertelność z powodu samych infekcji jest 10 razy wyższa
niż globalna mediana wskaźnika zgonów ze wszystkich przyczyn [124–126].
Hopkins, McCollum oraz Osborne i Mendel [8 127 127] stwierdzili, że zwierzęta karmiły tylko tłuszczami,
białko, skrobia i sole nieorganiczne nie rosły normalnie, wykazywały zwiększoną podatność na infekcje
i często zmarł z powodu przytłaczającej sepsy. W 1928 roku Green i Mellanby potwierdzili, że witamina A została uznana za
czynnik przeciwinfekcyjny [129]. Kilka badań potwierdza, że witamina A jest środkiem modulującym odporność
odgrywa ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej na infekcje [99, 130, 131].
Zgodnie z
wyniki te, VAD znacząco przyczynia się do zachorowalności i umieralności w dzieciństwie, które są nabłonkiem
tchawica i drzewo oddechowe wśród pierwszych tkanek wykazujących zmiany histologiczne. Wcześniejsze prace
Sommer i współpracownicy wykazali, że „
ryzyko chorób układu oddechowego i biegunki było ściślejsze
związane ze statusem witaminy A niż z ogólnym stanem odżywienia ”[22]. Tkanki nabłonkowe
są pierwszą barierą obrony przed patogenami u zwierząt. Jest wiele skutków niedożywienia
pośredniczy przez układ odpornościowy, w tym zmiany w obronie gospodarza, które wpływają na odporność
lub wyleczenie z infekcji.
VAD powoduje płaskonabłonkową metaplazję nabłonka oddechowego, gdzie
komórki nabłonka rzęskowego są zastępowane nabłonkiem płaskonabłonkowym, a także powodują zmniejszenie
produkcja śluzu. Są to czynniki, które mogą zwiększać ryzyko patogenów inwazyjnych. Funkcja
zamieszkuje makrofagi, granulocyty obojętnochłonne i komórki NK, a pośredniczy w rozwoju komórek T.
odpowiedzi przeciwciał są również upośledzone w VAD, co prowadzi do obniżonego mechanizmu ochronnego przy
powierzchnie śluzówkowe [91,98].
Podczas embriogenezy RA matki jest niezbędna do rozwoju
wtórnych narządów limfatycznych [132], podczas gdy RA w dorosłym życiu kontroluje różnicowanie
komórek odpornościowych niezbędnych do tolerancji immunologicznej poprzez indukcję Treg in vitro u zwierząt in vitro i in vivo
modele. Ponadto istnieją dowody na wpływ witaminy A na epigenetyczną regulację funkcji odpornościowej
pojawiające się [130].
U osób z obniżonym poziomem witaminy A w osoczu powtarzające się infekcje dróg oddechowych są częstsze
, co stanowi jeden z głównych problemów zdrowotnych w krajach rozwijających się.
Dodatkowo,
podczas chorób zakaźnych, a zwłaszcza dróg oddechowych, stężenie retinolu w osoczu spada i
powoduje to zwiększoną podatność na infekcje, tworząc „błędne koło”. Można to wyjaśnić
ze zwiększonym zapotrzebowaniem metabolicznym i / lub zwiększoną nerkową eliminacją retinolu i RBP
podczas ostrych infekcji [23,80]. W trakcie rozwoju niemowlęta otrzymują suplementację witaminy A.
krajach i ogólnie przyjmuje się, że suplementy są korzystne i zmniejszają drogi oddechowe
infekcje, ale nie zawsze tak jest, a suplementacja jest nadal kontrowersyjna [18, 25, 99,133,134].
Z jednej strony
suplementacja witaminą A wśród osób z wysokim ryzykiem gruźlicy
wydaje się być skuteczny w zapobieganiu tej chorobie, która w rzeczywistości pozostaje dziesiątą wiodącą przyczyną śmierci
na świecie i jedną z głównych przyczyn śmierci z powodu chorób zakaźnych, przeważająca większość występuje
w krajach o niskim i średnim dochodzie [35 135 135]. Jednak inne próby suplementacji nie wykazały
dowody na korzystny wpływ na obszarach o wysokim rozpowszechnieniu VAD. Być może sprzeczne kliniczne
wyniki można wyjaśnić, przynajmniej częściowo, wyraźną reakcją suplementacji przeciwko niektórym
patogeny (tj. może sprzyjać zmniejszeniu choroby biegunkowej, ale nie infekcji dróg oddechowych),
lub jego zróżnicowane działanie w zależności od stanu odżywienia (jego podawanie chroni przed
infekcja u niedożywionych dzieci, ale może być szkodliwa dla dzieci dobrze odżywionych) lub najnowsza
podane szczepionki, płeć i wiek dziecka, pora roku lub zróżnicowany wpływ RA na cel
komórki [25, 130, 134, 137, 140–140].
4.3 Astma
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną charakteryzującą się niespecyficzną nadwrażliwością
drzewo tchawiczo-oskrzelowe o zmiennym zapaleniu dróg oddechowych, odwracalna niedrożność przepływu powietrza, oskrzeli
nadreaktywność (zwiększona skłonność do zwężenia dróg oddechowych w odpowiedzi na zwężenie oskrzeli
bodźce) i nawracające epizody świszczącego oddechu i kaszlu. Etiologia hiper dróg oddechowych
reakcja na astmę jest nieznana, może być zwiększona przez wiele czynników (tj. alergiczny,
zakaźne, związane z ćwiczeniami) i zapalenie dróg oddechowych odgrywa podstawową rolę. Astma często występuje
z cechami klinicznymi, takimi jak naciek dróg oddechowych komórek tucznych, eozynofile i aktywowany pomocnik T.
limfocyty Obecnie dotyka około 235 do 300 milionów ludzi na świecie i należy się spodziewać
wpłynąć na kolejne 100 milionów ludzi do 2025 r .; w rzeczywistości jego rozpowszechnienie rośnie na całym świecie jako
społeczności przyjmują nowoczesny styl życia i stają się zurbanizowane, być może przez rosnącą otyłość,
interakcje ze zwykłymi mikroorganizmami środowiskowymi oraz narażenie na zanieczyszczenia na otwartym powietrzu i
alergeny. Astma powoduje około 200 000 zgonów na całym świecie każdego roku, głównie w niskiej i średniej
kraje o średnich dochodach i często występuje w populacji pediatrycznej. Kilka losowo
a kontrolowane badania dostarczają mocnych dowodów na poparcie wytycznych dotyczących leczenia zarówno na całym świecie
Inicjatywa na rzecz astmy i raport panelu ekspertów 3 National Astma Education and Prevention
Program zalecający stosowanie kortykosteroidów i długo działających agonistów receptorów β2 (LABA) w leczeniu astmy
leczenie, a także ostatnią decyzję FDA o usunięciu ostrzeżenia dotyczącego bezpieczeństwa dla tej kombinacji.
Niższe spożycie witamin antyoksydacyjnych może zwiększać podatność na stres oksydacyjny i
zwiększona podatność na astmę; przeglądy systematyczne wykazują dowody korzystnego działania
świeżych owoców i witamin antyoksydacyjnych na zapobieganie i leczenie astmy [125, 141–145].
Oceniono odwrotną zależność między statusem witaminy A a stopniem niedrożności dróg oddechowych
wymuszoną objętość wydechową w ciągu jednej sekundy (FEV1) ustalono u ludzi [116]. Kilka
badania obserwacyjne wykazały, że VAD wiąże się z większym ryzykiem astmy i ciężkiego świszczącego oddechu.
Ponadto w badaniach eksperymentalnych stwierdzono odwrotną korelację między VAD a nadreaktywnością oskrzeli
zwierzęta zostały zaproponowane. Można postulować różne mechanizmy wyjaśniające efekty obserwowane w
niedobór witamin. VAD wywołuje zmienione rzęskowe kolumny nabłonkowe, płaskonabłonkową metaplazję i
zmniejszona zdolność obronna komórek gruczołowych w drogach oddechowych, co może prowadzić do zwiększenia
ryzyko zachorowania na astmę. Stres oksydacyjny związany ze wzrostem reaktywnych form tlenu (ROS)
i / lub reaktywne formy azotu mogą działać jako mediatory związanych z nimi zdarzeń molekularnych i komórkowych
w patogenezie astmy przez zwiększenie uwalniania cytokin prozapalnych; w tym sensie tak jest
wiadomo, że VAD jest stanem, który prowadzi do nierównowagi między produkcją ROS a przeciwutleniaczem
obronę w płucach [32 146–150].
Ponadto powiązano hiperaktywność dróg oddechowych u szczurów VAD
do zmniejszonej zdolności tłumienia zwężenia oskrzeli za pośrednictwem receptora muskarynowego M-2,
ponieważ zmniejsza się ekspresja muskarynowego receptora M-2 w ich tkance oskrzelowej
w porównaniu ze szczurami kontrolnymi. Ten efekt można odwrócić za pomocą RA. Ponadto podobna redukcja w
w astmie obserwowano funkcję receptora muskarynowego M-2. Inne badania sugerują, że przynajmniej
częściowo nadreaktywność dróg oddechowych może wynikać z istotnych zmian gładkości oskrzeli
fenotyp mięśni i dostarczają dowodów, że endogenne RA odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu
program różnicowania mięśni gładkich oskrzeli dróg oddechowych podczas rozwoju dróg oddechowych. Co więcej,
zmiany w ECM płuc występujące w astmie, takie jak pogrubienie BM oskrzeli, są podobne do tych
obserwowane przez naszą grupę w eksperymentalnym modelu przewlekłego VAD. Te zmiany, które prawdopodobnie są
za pośrednictwem TGF-β1 zostały prawie całkowicie odwrócone przez RA [33, 113, 114, 130, 151, 151–155].
Zwiększone stężenie witaminy A w surowicy indukowało dobrą czynność płuc i dobrą jakość życia
u dzieci ze stabilną astmą; także RA odwraca związaną z nadreaktywnością dróg oddechowych
VAD u szczurów i może chronić przed astmą poprzez obniżenie poziomu stresu oksydacyjnego lub bezpośredniego
wpływ na układ odpornościowy. Jednak inne badania wykazały, że suplementacja witaminy A.
we wczesnym okresie życia nie było związane ze zmniejszonym ryzykiem astmy w obszarze z przewlekłym VAD.
Wskazują na to wieloczynnikowe pochodzenie stanów, które prowadzą do nadreaktywności i astmy
dodatkowe czynniki, takie jak infekcje płuc lub zapalenie dróg oddechowych, nie powinny być ignorowane
w patogenezie tych chorób; ponadto odwrotny związek między ryzykiem astmy a
Stan witaminy A można wyjaśnić zmniejszeniem stężenia retinolu w osoczu z powodu stanu zapalnego.
Zatem obecnie nie ma wystarczających dowodów na strategiczne zastosowanie retinoidów w ich leczeniu
choroby [113,130,143,145,148,152,156,157].
4.4 Rozedma płuc i przewlekła obturacyjna choroba płuc
Rozedma płuc jest częstą chorobą, w której dochodzi do zniszczenia wewnętrznych ścian pęcherzyków płucnych
prowadzi do większych, ale mniejszych pęcherzyków płucnych, zmniejszonej powierzchni powietrza do wymiany gazowej i nieodpowiedniej
dotlenienie. Powszechnie wiąże się z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, stanem z przewlekłym kaszlem i
flegma. Rozedma płuc i przewlekłe zapalenie oskrzeli obejmują chorobę zwaną przewlekłą obturacyjną
choroba płuc (POChP), która charakteryzuje się ograniczeniem przepływu powietrza, stopniową utratą odrzutu płuc
i długotrwałe problemy z oddychaniem. W rezultacie maksymalny przepływ wydechowy jest zmniejszony. POChP
jest zaburzeniem postępującym, nawet gdy czynniki przyczyniające się zostaną usunięte, a terapia zostanie ustanowiona;
postęp jest nieunikniony, ponieważ utrata elastycznej tkanki jest normalną częścią procesu starzenia. A zatem,
leczenie może spowolnić postęp POChP, ale nie może odwrócić uszkodzenia. Rozpowszechnienie POChP
a śmiertelność ma coraz większe znaczenie dla zdrowia publicznego. Szacuje się, że 210 milionów ludzi cierpi na POChP
na calym swiecie. Choroba ta pochłonęła 3,0 miliona istnień ludzkich w 2016 r. I jest obecnie jedną z trzech głównych przyczyn
śmiertelność [35]. Ustalono, że palenie papierosów jest główną przyczyną POChP i palenia
ustanie odwraca tempo spadku FEV1, chociaż utracona funkcja płuc nie jest przywracana [25, 58, 158, 159].
Mechanizmy, przez które rozwija się rozedma płuc, nie są zadowalająco znane i jest ich kilka
możliwości można rozważyć. Po pierwsze, może być zaangażowany wzrost aktywności elastazy prowadzący do
zmniejszenie elastyny białka macierzy, które wydaje się być związane z rozwojem rozedmy płuc.
Po drugie, brak równowagi w zaopatrzeniu w utleniacz / przeciwutleniacz może powodować uszkodzenie oksydacyjne tkanek
prowadzące do rozedmy płuc. Sugeruje się, aby oba mechanizmy występowały podczas ekspozycji na papierosy
palenie, najczęstsza przyczyna rozedmy płuc [58].
Witamina A i jej aktywny metabolit RA, wpływają na rozwój pęcherzyków płucnych i naprawę tkanek [26] i
wykazano, że VAD wywołuje rozedmę płuc [58]. Mechanizm biochemiczny leżący u podstaw
VAD i rozedma płuc zostały zbadane na podstawie dwóch mechanizmów zaproponowanych dla
rozwój tej choroby układu oddechowego. U szczurów odsadzonych karmiono pęcherzykami pokarmowymi z niedoborem witaminy A.
septacja jest znacznie zmniejszona, a płuca wykazują obszary o cechach rozedmowych, takich jak
w miarę zwiększania się przestrzeni powietrznych oddalonych od końcowej oskrzeli z przerzedzeniem i częściowym lub całkowitym
zniszczenie ściany przegrody. Z tymi zmianami funkcji i architektury płuc związane są
zmiany w ECM / BM. Podczas wyrostka zębodołowego wiadomo, że ECM oddziałuje z fibroblastami,
komórki nabłonkowe i mikronaczyniowe.
Zniszczenie macierzy płucnej, zwłaszcza elastyny, powoduje rozedmę płuc.
W mysim płucu VAD podczas rozwoju płodu prowadzi do ilościowych zmian elastyny i kolagenów
i są one zaangażowane w defekty pęcherzyków płucnych i niedobór funkcji płuc wywołany przez witaminę
niedobór [28, 30, 58, 160, 161]. W modelu przewlekłych szczurów VAD wykazaliśmy, że niedobór witamin
w okresie wegetacji powoduje również płuca rozedmowe, co wiąże się ze zmianami w
ECM / BM i wzrost poziomu TGF-β w tkance płucnej. BM podwoiła swoją grubość i swoją
makrocząsteczki składowe, takie jak kolagen IV i laminina, również są modyfikowane, nie tylko ilościowo
ale także jakościowo w płucach szczurów VAD [32]. Związek między retinoidami a układem TGF-β
wydaje się dość złożony i nie jest wyraźnie ustalony. Wiadomo, że VAD jest stanem, który prowadzi
do braku równowagi między produkcją ROS a obroną przeciwutleniającą w płucach [32,91]. ROS, działając jak
wykazano, że wtórne przekaźniki wewnątrzkomórkowe aktywują czynniki transkrypcyjne, takie jak aktywowane
białko-1 (AP-1) i indukować syntezę fibrynogennej cytokiny TGF-β1 i różnych ECM
białka TGF-β1 w działaniu parakrynowym indukuje również ekspresję kolagenów typu I i typu IV w
fibroblasty i komórki nabłonkowo-śródbłonkowe [162–164]. Chociaż wiele typów komórek jest w stanie syntezować
TGF-β1, dane z naszych wcześniejszych badań na zwierzętach VAD prowadzą nas do zaproponowania stanu zapalnego
komórki jako główne źródło w tkance płucnej [32]. W związku z tym dane eksperymentalne sugerują, że jest utleniający
stres odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu chorób zapalnych płuc, takich jak astma,
POChP, idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF), mukowiscydoza i zespół niewydolności oddechowej dorosłych.
W eksperymentalnych modelach rozedmy płuc RA zapobiegała zmniejszeniu liczby pęcherzyków płucnych i stymulowała je
tworzenie ściany pęcherzykowej po podaniu poporodowym. Również w naszych badaniach RA częściowo odwraca
zmiany stwierdzone w grubości BM i ultrastruktury w płucach szczurów VAD. Wszystkie te badania to sugerują
witamina A / RA może być korzystna w zapobieganiu lub leczeniu rozedmy płuc. Mimo obiecujących
wyniki na zwierzętach doświadczalnych, losowo kontrolowane z badaniami placebo u pacjentów
rozczarowujące wyniki, być może z powodu niezwykłych różnic w patofizjologii człowieka
rozedma płuc [32, 33,58,63,159,165–167]. Ostatnio zasugerowano nowy mechanizm, dzięki któremu RA
sygnalizacja może regulować utrzymanie i naprawę pęcherzyków płucnych u dorosłych ludzi poprzez mikronaczynie
angiogeneza, która poprawia alweolaryzację. Przeciwnie, degradacja endogennego RA przez
zwiększony CYP26A1, który występuje w rozedmie płuc, zaburza naprawę komórek śródbłonka i może przyczyniać się
na przewlekłą chorobę płuc. Potwierdza to kliniczne znaczenie utrzymania odpowiedniej witaminy A.
status zachowania funkcji płuc u ludzi [168].
Jak wspomniano wcześniej, najczęstszą przyczyną rozedmy płuc jest palenie papierosów. Ekspozycja
dym tytoniowy prowadzi do stresu oksydacyjnego, zwiększonego stanu zapalnego błony śluzowej i zwiększonej ekspresji
cytokin zapalnych i czynnika martwicy nowotworów (TNF) -α i czynniki te odgrywają kluczową rolę
upośledzona czynność płuc i są zaangażowane w choroby płuc. Ponadto spowodowała rozedmę płuc
palenie papierosów może być również wywołane niedoborem lokalnej witaminy A w płucach. Szczury
ekspozycja na dym papierosowy wykazała spadek poziomu witaminy A w surowicy, płucach i wątrobie, które były
związane z obszarami rozedmy płuc i stanów zapalnych w płucach podobnych do obserwowanych w płucach VAD.
Ponadto dorosłe fretki narażone na dym papierosowy wykazały zwiększony katabolizm RA i
prezentowali niższe poziomy RA w płucach. Związek między paleniem papierosów a witaminami
Poziomy u ludzi są mniej wyraźne niż u zwierząt doświadczalnych; istnieje jednak kilka badań
które wskazują na odwrotną zależność między palaczami papierosów a statusem witaminy A u dorosłych
populacja. W tym kontekście należy zauważyć, że znane jest nadużywanie alkoholu
wywoływać ubytek witaminy A i palenie tytoniu są chorobami powszechnie występującymi u dorosłych
populacja [36,58,169]. W związku z tym u pacjentów proponuje się wyższe spożycie witaminy A i β-karotenu
cierpiących na choroby płuc, takie jak POChP, jednak ostrożnie, ponieważ podwyższone spożycie
β-karoten i retinol mogą zwiększać częstość występowania raka płuc i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych
(patrz sekcja 4.5) [58 150 169–172].
4.5 Rak płuc
Witamina A odgrywa główną rolę w regulacji obrony antyoksydacyjnej, wzrostu i różnicowania komórek.
W związku z tym liczne badania koncentrowały się na związku między witaminą A a różnymi
rodzaje raka, chociaż związek między statusem witaminy A w surowicy a ryzykiem raka jest nadal obecny
niejasne [160,172]. Rak płuc jest główną przyczyną śmiertelności z powodu raka na całym świecie. To było sugerowane
że zapalenie odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka płuc i że zaburzenia płucne
takie jak POChP i rozedma płuc stanowią choroby współistniejące i są niezależnymi czynnikami ryzyka
rak płuc [173]. Wykazano, że wśród wszystkich modyfikowalnych czynników odgrywa rolę przerwanie palenia
ważną rolę w zapobieganiu zmniejszonej czynności płuc i częstości występowania raka płuc. W odniesieniu
do witaminy A, ostatnia metaanaliza wykazała, że najwyższa kategoria spożycia witaminy A w diecie
może zmniejszyć ryzyko raka płuc w porównaniu z najniższą kategorią witaminy A [174]. Zostało to pokazane
że częstość występowania kilku nowotworów nabłonkowych wzrasta u ludzi przy niskim poziomie retinolu w osoczu jako
jak również przy niskim spożyciu witaminy A. Zgodnie z tymi wynikami, VAD u szczurów zwiększył
wzrost grubości nabłonka i rozrost komórek błony śluzowej wywołany dymem papierosowym [175]. U ludzi
linii komórkowych raka płuca, transfekcja RAR-β zmniejsza tempo proliferacji komórkowej, a także
rakotwórczość po zaszczepieniu myszy [176]. Co więcej, ryzyko śmierci z powodu raka płuc było
zmniejszony o 40–50% u uczestników otrzymujących β-karoten, α-tokoferol i selen [177]. Jednak,
w badaniu skuteczności beta-karotenu i retinolu (CARET) oceniającym skuteczność witaminy A i
β-karoten wśród palaczy (25 000 IU witaminy A + 30 mg β-karotenu dziennie) zgłosił 28%
zwiększone ryzyko zachorowania na raka płuca w grupie leczonej po 4 latach obserwacji w porównaniu z nim
z grupą placebo i wzrostem ryzyka całkowitej śmiertelności. To badanie zostało wcześniej przerwane
niż planowano [178]. Podobne wyniki wykazano również w raku alfa-tokoferolu, raka beta-karotenu
Zapobieganie (ATBC) Badanie, w którym stwierdzono 16% nadmiar incydentu raka płuca wśród palaczy w
grupa suplementująca β-karoten (20 mg dziennie) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo dla an
średnio od pięciu do ośmiu lat obserwacji [179]. W japońskim ośrodku zdrowia publicznego prospektywny
badanie, wyższe poziomy spożycia retinolu w diecie były związane ze zwiększonym ryzykiem raka płuc u
mężczyźni [180]. W związku z tym trzeci raport ekspercki 2018 r. Światowego Funduszu Badań nad Rakiem (WCRF)
a American Institute for Cancer Research (AICR) poinformował, że dzienne spożycie witaminy
A i β-karoten mogą być związane ze zmniejszeniem ryzyka niektórych nowotworów, ale z suplementami
β-karoten jest uznaną przyczyną raka płuc u obecnego i byłego palacza [181]. Jeden możliwy
wyjaśnienie niepowodzenia tych badań w wykazaniu, że ma duży suplement β-karotenu
ochronną rolą jest to, że ci pacjenci byli palaczami, pracownikami narażonymi na działanie azbestu, spożywali więcej
alkohol lub karotenoidy mogą wywierać działanie przeciwutleniające na płuca lub zmniejszać wchłanianie
innych składników odżywczych. U fretek związek suplementacji β-karotenu z paleniem tytoniu
prowadzi do podwyższonych produktów utleniania karotenu ze wzrostem wskaźników proliferacji komórek w
płuca [182,183]. Dlatego leczenie powinno brać pod uwagę możliwe interakcje witaminy
A i / lub prowitamina A z ksenobiotykami, które mogą zwiększać toksyczność lub skutki uboczne retinoidów.
Badania te jednak nie wskazują na niedobór tych związków
subkliniczne, nie może być związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka płuc. Ważność
tych wyników dla osób, które nigdy nie paliły, ani na działanie β-karotenu lub retinolu
jedzenie lub multiwitaminy nie są znane. W rzeczywistości badanie ATBC wykazało, że osoby, które w
na początku badania najwyższe stężenia β-karotenów w osoczu były najniższe
wskaźnik raka wszystkich uczestników badania. Wzrost częstości występowania lub śmierci z powodu raka płuca
wynik suplementacji β-karotenu i / lub witaminy A wydaje się nie pojawiać u innych dużych
randomizowane próby. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (badanie zdrowia lekarza)
β-karotenu (50 mg co drugi dzień), suplementacja dla lekarzy płci męskiej w ciągu 12 lat
zakres nie przyniósł ani korzyści, ani szkód pod względem zachorowalności na raka, choroby sercowo-naczyniowe,
lub śmierć ze wszystkich przypadków [184]. Warto wspomnieć, że we wszystkich badaniach na ludziach syntetyczny beta-karoten
(all-trans-β-karoten) podano, podczas gdy naturalny β-karoten zawiera kilka izomerów (głównie
all-trans, 9-cis i 13-cis β-karoten) i potrzeba więcej badań, aby w pełni zrozumieć korzyści
mechanizmy w fizjologii β-karotenoidów [185].
Niedawno RA oceniano jako leczenie jednoskładnikowe i w połączeniu z innymi
chemioterapia u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Jednak badania te nie
stwierdził wyraźną korzyść ze stosowania retinoidów w tym raku płuca [63]; dlatego dalej
potrzebne są badania w celu ustalenia wpływu witaminy A / RA jako pojedynczego środka lub w połączeniu z
inne metody leczenia raka płuc i innych rodzajów raka.
W tym kontekście wykazaliśmy, że status witaminy A moduluje ekspresję proliferacyjną
geny, p53, p21 WAF1 / CIF1 i cyklina D1 oraz że mechanizm polega na bezpośredniej regulacji
RA na ekspresji c-Jun, pozytywny regulator proliferacji komórek i progresji fazy G1 – S. Nasz
wyniki wskazują, że witamina A może regulować nowotwór płuc, a ponadto jest to zgodne
ze znaczącą rolą, jaką retinoidy odgrywają w proliferacji i różnicowaniu komórek, podkreślając
znaczenie utrzymania poziomów tkanki witaminy A w prawidłowym zakresie [93]
4.6 Zwłóknienie płuc
Zwłóknienie płuc jest poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie, charakteryzującym się zastąpieniem normalnego
miąższ płucny z tkanką zwłóknieniową, któremu towarzyszy stan zapalny i nadmierne odkładanie kolagenu.
Powoduje postępujące upośledzenie czynności płuc, prowadzące do nieodwracalnego zmniejszenia czynności
zdolność dyfuzji tlenu w płucach, mając złe rokowanie przy ograniczonych możliwościach terapeutycznych.
Ta choroba może być wtórnym skutkiem innych chorób lub stanów, takich jak infekcje wirusowe,
sarkoidoza, inhalatory środowiskowe, promieniowanie z leczenia raka, niektóre leki lub może się pojawić
bez żadnej znanej przyczyny (idiopatyczne zwłóknienie płuc, IPF). Najważniejsza cecha
w patogenezie zwłóknienia płuc występuje uporczywe zapalenie pęcherzyków płucnych, nagromadzenie miofibroblastów i
osadzanie nadmiernych ilości ECM. Myofibroblasty, fibroblasty, które wyrażają pewne cechy
różnicowania mięśni, pochodzą z rezydentnych komórek mezenchymalnych, progenitorów szpiku kostnego
(fibrocyty) i komórki nabłonkowe przeszły przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) [186–188]. Jeden z
podstawowymi funkcjami ECM jest utrzymanie integralności tkanek i homeostazy wielokomórkowej
organizmy i jego odgrywa ważną rolę w regulacji pęcherzyków płucnych, naprawie tkanek i przebudowie
w tkance płucnej. Dlatego zmiany w strukturze lub składzie ECM mogą wywoływać
zmiany w odpowiedziach komórek i narządów, prowadzące do rozwoju lub postępu choroby.
Sygnalizacja retinoidowa uczestniczy w ekspresji białek ECM, w tym kolagenu, lamininy,
entaktyna, fibronektyna, elastyna i proteoglikany, oba bezpośrednio, działając na ich promotory genów i
pośrednio, modyfikując ekspresję czynników profibrotycznych, a także wpływa na ekspresję komórki
membranowe receptory ECM. W konsekwencji zmieniona sygnalizacja retinoidowa indukuje zmiany w ECM / BM
ultrastruktura związana z aktywacją fibrogeniczną w różnych narządach i pogorszeniem stanu
miąższ tkankowy. Może to przyczynić się do zaburzeń wywołanych przez VAD w narządach i tkankach [123].
W tej linii istnieje obecnie duże zainteresowanie równowagą między zwiększoną produkcją ECM
i upośledzona degradacja ECM w kontekście zwłóknienia płuc. W modelu eksperymentalnym
przewlekłe szczury VAD wykazaliśmy pogrubienie BM pęcherzyków płucnych wraz ze wzrostem całkowitej ilości
zarówno kolageny typu I, jak i IV oraz odkładanie się ektopowych włókien kolagenu w BM [32].[...]