Re: NEFROLOGIA
: sobota 01 lut 2020, 10:41
Cycklofosfamid jest stosunkowo często używanym lekiem, warto pamietac o związku z CoQ10. Podobne zmiany , jak w plucach mogą wystąpić w nerkach, ponieważ podocyty nerkowe są wrażliwe na niedobór CoQ10. Cyklofosfamid jest używany w leczeniu ch. nerek.
https://www.researchgate.net/publicatio ... ural_study
DOI: http://dx.doi.org/10.18203/issn.2454-21 ... ep20183618
Oryginalny artykuł badawczy
Potencjalna ochronna rola koenzymu q10 na toksyczność płuc wywołaną cyklofosfamidem u dorosłych samców szczurów albinosów: histologiczna
oraz badanie ultrastrukturalne
Nouran K. Olama 1
*, Medhat Taha2
, Hagar Y. Rady1
ABSTRAKT
Tło: Cyklofosfamid jest środkiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu nowotworów złośliwych i
chorob autoimmunologiczne. Długotrwałe stosowanie powoduje działania niepożądane, takie jak bezpłodność i toksyczność płucna. Koenzym Q10
zsyntetyzowany przeciwutleniacz w ludzkim ciele, działa jako silny przeciwutleniacz, wymiatając wolne rodniki i hamując
peroksydację lipidów. Celem niniejszego badania było zbadanie wpływu koenzymu Q10 na profile biochemiczne krwi,
zmiany histopatologiczne w płucach dorosłych szczurów narażonych na toksyczność wywołaną cyklofosfamidem.
Metody: 36 dorosłych samców szczurów albinosów podzielonych na cztery grupy; kontrola i trzy eksperymentalne, każdy mający 9 szczurów. Pierwszy
grupa eksperymentalna otrzymała koenzym Q10, druga otrzymała cyklofosfamid, a trzecia grupa
koenzym Q10 wraz z cyklofosfamidem. Eksperyment trwał 7 dni. 8 dnia zwierzęta zostały uśmiercone przez
ścięcie głowy. Próbki tkanki płuc zebrano do badania histopatologicznego. SOD (dysmutaza ponadtlenkowa) i
poziomy MDA (malonodialdehydu) określono i zastosowano w analizie statystycznej.
Wyniki: W grupie leczonej koenzymem Q10 skrawki zabarwione H&E wykazały normalne pęcherzyki oddechowe. Skrawki ultracienkie
ujawnione normalne przegrody pęcherzykowe, pneumocyty i naczynia włosowate krwi zawierają erytrocyty. W leczeniu cyklofosfamidem
grupa, skrawki barwione H&E ujawniły zwłóknienie okołoskrzelowe i śródmiąższowe. Skrawki ultracienkie wykazały obecność pęcherzyków
pozorne wolne światło z wynaczynionymi erytrocytami. Przegroda pęcherzykowa ujawniła złogi włókienek kolagenu i namnażała się
fibroblasty. W połączonej grupie leczonej koenzymem Q10 i cyklofosfamidem skrawki zabarwione H&E wykazały wyraźne
zmniejszenie pogrubienia tkanek między pęcherzykowych. Skrawki ultracienkie ujawniły zniszczoną przegrodę pęcherzykową z dysocjacją
resztki włókien kolagenowych. Naczynia krwionośne wydawały się szerokie, zawierające monocyty i erytrocyty.
Wnioski: Zaleca się podawanie koenzymu Q10 z cyklofosfamidem w celu złagodzenia toksyczności płucnej wywołanej cyklofosfamidem.
Słowa kluczowe: cyklofosfamid, koenzym Q10, toksyczność w płucach, SOD, MDA
Katedra Anatomii i Embriologii, Wydział Lekarski, 1Ain Shams University, Kair, 2
Mansoura, Mansoura, Egipt
Otrzymano: 20 czerwca 2018 r
Przyjęte: 27 lipca 2018 r
*Korespondencja:
Dr Nouran K. Olama,
E-mail: nouranolama@gmail.com
Prawa autorskie: © autor (autorzy), wydawca i licencjobiorca Medip Academy. To jest artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany pod
warunki licencji Creative Commons Uznanie autorstwa Licencja niekomercyjna, która zezwala na nieograniczone niekomercyjne wykorzystanie
używać, rozpowszechniać i reprodukować na dowolnym nośniku, pod warunkiem prawidłowego cytowania oryginalnego dzieła.
WPROWADZENIE
Cyklofosfamid jest środkiem przeciwnowotworowym, który jest stosowany w
połączeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi dla
leczenia różnych chorób złośliwych. Jest również
zgłoszony jako środek immunosupresyjny,
coraz częściej stosowany w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych
, jako jedyny środek lub w połączeniu z
kortykosteroidaimi.1 Cyklofosfamid jest stosowany w
leczenie szpiczaka mnogiego, ostrego i przewlekłej
białaczki, chłoniaka i reumatoidalnego zapalenia stawów 2
Cyklofosfamid jest metabolizowany przez mikrosomalny
enzym cytochromu P450 w wątrobie, do toksyczny
metabolitów 4-hydroksycyklofosfamid, akroleiny i
iperytu fosforoamidowego. Akroleina jest powiązana ze skutkami ubocznymi cyklofosfamidu poprzez hamowanie
układów przeciwutleniających, powodując reaktywne formy tlenu
w komórkach. Z drugiej strony,
iperyt fosforoamidowy stoi za efektami terapeutycznymi cyklofosfamidu
3
Niestety, długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu jest
związane z wieloma znaczącymi skutkami ubocznymi,
takich jak leukopenia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, bezpłodność,
rozwój wtórnych nowotworów i toksyczność płuc
. Dwa różne wzorce kliniczne płucne
donoszono o toksyczności związanej ze stosowaniem
cyklofosfamidu; ostre śródmiąższowe zapalenie płuc, które
występuje wcześnie podczas leczenia i przewlekłe, postępujące,
zwłóknienie, które może wystąpić po długotrwałym leczeniu.
Ryzyko toksyczności płucnej może być zwiększone przez
związane z tym promieniowanie, tlenoterapię lub inne
leki o potencjalnej toksyczności płucnej 4,5
Koenzym Q10 (CoQ10) znany również jako ubichinon jest a
rozpuszczalna w tłuszczach substancja podobna do witaminy. 6 Koenzym Q10 to
jedyny zsyntetyzowany przeciwutleniacz w ludzkim ciele 7
Znajduje sie wszędzie w ciele. Biosynteza
CoQ10 odbywa się w mitochondriach ważnych narządów
z obrotami o wysokiej energii, takimi jak mózg, serce, wątroba,
mięśnie i nerki. 8 CoQ10 jest naturalnie występującym lipidem
rozpuszczalnym benzochinonem, można otrzymać z konsumpcji
mięsa, drobiu, ryb, warzyw i owoców. 9
Koenzym Q10 może zapewnić ochronę błony
fosfolipidów, białek błony mitochondrialnej i
lipoprotein o niskiej gęstości przeciw uszkodzeniom oksydacyjnym. Działa
jako niezbędny i silny przeciwutleniacz, wymiata
rodniki i hamuje peroksydacje lipidów.10
działanie przeciwutleniające CoQ10 również zwiększa dostępność
innych przeciwutleniaczy, takich jak witamina C, witamina E i
beta-karoten.11
Właściwości zmiatające wolne rodniki
Wiadomo, że CoQ10 służy jako kluczowy przeciwutleniacz
aktywność zapobiegająca utlenianiu lipidów i błon
uszkodzenie proksydacyjne w tkankach. 12,13 Dlatego dieta i
suplementacja CoQ10 jest skutecznym narzędziem
wymiatania reaktywnych form tlenu (ROS) z powodu jego
zdolność do gaszenia tlenu singletowego i rodników nadtlenowych 14
Oprócz aktywności przeciwutleniającej jest CoQ10 kluczowym
elementem do produkcji energii wewnątrzkomórkowej przez
wytwarzanie trifosforanu adenozyny (ATP) poprzez utlenianie
fosforylacja poprzez przenoszenie elektronów
mitochondrialnych w łańcuchu oddechowym, odpowiedzialnych za
poprawę dysfunkcji śródbłonka, a także
ważne dla aktywacji białka rozprzęgajacego mitochondriów
15, 16
Zgłoszono
korzystny wpływ diety z CoQ10 na kliniczne złagodzenie
choroby sercowo-naczyniowej, takie jak zastoinowa niewydolność serca,
kardiomiopatia i zaburzenie mitochondrialne u
ludzi.16,17,8 Leczenie CoQ10 jest pomocne w obniżaniu
cytokin prozapalnych i lepkość krwi u
pacjentów z niewydolnością serca i chorobą wieńcową. To
może również poprawić niedokrwienie i uszkodzenie reperfuzyjne w
rewaskularyzacji wieńcowej 18
Potencjał przeciwutleniający i przeciwzapalny
Doniesiono, że CoQ10 jest korzystny dla nefropatii
indukowanej przez cisplatynę lub cyklosporynę. 19,20
Sugeruje się, że niektóre rodzaje przeciwutleniaczy
mają korzyści zdrowotne, które zwalczają indukowaną cyklofosfamidem
toksyczność w tkance płucnej. Jednak skuteczność
koenzymu Q10, jako ochronna rola przed urazem oksydacyjnym różni się znacznie w zależności od stanu fizjologicznego
, zdrowia i choroby zwierząt, koncentracji
oraz okres suplementacji CoQ10 w diecie, interakcja
z innymi składnikami odżywczymi itp. Tak więc nadal i brakuje
dowodu na to, czy podanie CoQ10
zwierzętom podczas stresu oksydacyjnego mogą wpływać na
system antyoksydantów, pomimo dość dobrze znanego przeciwutleniającego
działanie CoQ10 in vitro.
21
W powyższym kontekście zaprojektowano cel tego badania
aby zbadać wpływ diety CoQ10 na krew
profile biochemiczne, zmiany histopatologiczne w
płuca dorosłych szczurów narażonych na wczesną toksyczność płuc wywołaną cyklofosfamidem.
DYSKUSJA
Niniejsze badanie wyjaśniło, że cyklofosfamid
wywierał szkodliwy wpływ histopatologiczny i biochemiczny
wpływ na płuca dorosłych samców szczurów albinosów. To było zgodne z Şengüla i in., który to stwierdził
cyklofosfamid jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym i
lek immunosupresyjnym, który powoduje wielonarządową
toksyczność u ludzi i zwierząt doświadczalnych. On dodał
że zmiany biochemiczne i histologiczne wywołane przez
cyklofosfamid w badaniach eksperymentalnych pokazuje
podobieństwo do obserwowanych u ludzi 26
Badanie histologiczne odcinków płuc
tkanki szczurów z grupy III (grupa leczona cyklofosfamidem
) ujawniła cechy śródmiąższowego zapalenia płuc
związane z okołooskrzelowe, okołonaczyniowe i
śródmiąższowe zwłóknienie i jednojądrzaste komórki zapalne
infiltracja. Zostało to wyjaśnione zarówno w H&E, jak i
Skrawki barwione metodą Masson Trichrome. Ponadto
badanie ultrastrukturalne potwierdziło te ustalenia
gdzie ujawnili, że przegroda pęcherzykowa ma kolagenowe
złogi włókien i namnażane fibroblasty. Również,
można również wykryć makrofagi śródmiąższowe.
Podobnie donieśli o tym Ashry i in. Oraz Suddek i in
-toksyczność cyklofosfamidu w tkance płucnej jest podobna do
śródmiąższowego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Te
Poziomy MDA w płucach (w mmol / ml)-
wzorce histopatologiczne często ograniczają dawkę, a nawet
zagrażają życiu 4,5
Selman i in. poinformował, że uszkodzone komórki nabłonka pęcherzykowego
II syntetyzuje różne enzymy pro-fibrotyczne, cytokiny
i czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi prowadzący do nadmiernego
odkładanie tkanki łącznej, nieprawidłowa przebudowa tkanki
a następnie zniszczenie miąższu płucnego
tworzy zwłóknienia powodujące postępujący spadek
czynność płuc, a ostatecznie śmierć 27
Ott i wsp. Przypisali pogrubienie międzypęcherzykowe
przegrody do zaznaczonego zapalnego nacieku komórkowego
z limfocytami, neutrofilami, eozynofilami, makrofagami,
proliferującymi fibroblastami z późniejszym zwłóknieniem 28
Według Sharafkhaneh i in., Zapalnemu
procesowi towarzyszy reakcja podobna do rozedmy płuc
. Akumulacja tych stanów zapalnych
prowadzi do uwolnienia niszczących mediatorów, jak
proteazy i cytokiny powodujące zniszczenie tkanek i
przebudowa.29
Wyniki grupy III wykazały również znaczny wzrost wskaźnika
komórek apoptotycznych w obrębie pęcherzyków płucnych i między pęcherzyków płucnych
tkanki, co zostało udowodnione przez oba oznaczone
wzrosty ekspresji kaspazy 3 i poprzez
ultracienkie skrawki, które wykazały apoptotyczne
pneumocyty typu II (PII) z jądrami pyknotycznymi. W
ultracienkich skrawkach wykazano również pęcherzyki
z pozornym wolnym światłem z niewielkim wynaczynieniem
erytrocytarnym. Pojawiły się pneumocyty typu II (PII)
po wakuolizacjiu cytoplazmy.
Wyniki grupy III zgadzają się z Şengüla i innymi, którzy zgłosili
uszkodzenia komórek pęcherzykowych, grubość przegrody pęcherzykowej,
komórki polimorfojądrowe i erytrocyty w pęcherzykach płucnych w
świetle skrawków płucnych
grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
W niniejszym badaniu dysmutaza ponadtlenkowa (SOD)
aktywność w homogenatach płuc oceniano statystycznie w
tkance płucnej różnych grup. Działalność SOD w
płucu grupy III (grupa leczona cyklofosfamidem)
wykazała bardzo znaczący spadek w porównaniu z
innymi grupami (p <0,05). Şengüla i in. stwierdzili
podobne wyniki w grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
Ponadto Chakraborty i in. Oraz Choi i in. Podali to
uszkodzenia komórkowe za pośrednictwem stresu oksydacyjnego zapobiegają wolnorodnikowe enzymom wymiatającym, w tym SOD.30,31
Ponadto poziomy MDA aldehydu malonowego jako
marker stresu oksydacyjnego oceniono również statystycznie.
Poziomy MDA w grupie III (cyklofosfamid
grupa leczona) wykazała bardzo znaczący wzrost, gdy
w porównaniu z innymi grupami (p <0,05). To
zgadzało się również z Şengüla i in., którzy to samo
podają w grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
Preiser stwierdził, że stres oksydacyjny jest zaburzeniem równowagi
między przeciwutleniaczem i utleniaczem przez nadmierną
produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) oraz
zdolność systemów przeciwutleniających do łatwej detoksykacji ROS
lub naprawienia powstałych szkod32. Ponadto Şengüla i in
dodał, że enzymy utleniające są często stosowane jako wskaźniki
stresu oksydacyjnego w komórkach[...]
W niniejszym badaniu równoczesne podawanie
koenzymu Q10 z cyklofosfamidem dało zauważalny
efekt ochronny przeciwko indukowanemu cyklofosfamidem
wpływowi histopatologicznemu i biochemicznemu na płuca
tkanki dorosłych samców szczurów. Było to zgodne z
Ashry i inni oraz Suddek i inni, którzy sugerowali, że niektóre
rodzaje przeciwutleniaczy mają walkę z korzyściami zdrowotnymi
toksyczność cyklofosfamidu w tkance płucnej 4,5
Badanie tkanki płucnej szczurów z grupy IV
(leczonych jednocześnie z jednym i drugim
koenzym Q10 i cyklofosfamid) wykazały wyraźne
zmniejszenie zwłóknienia tkanki między pęcherzykami płucnymi, z zniszczeniem
przegroda pęcherzykowa i zdysocjowane resztki włókien kolagenowych
(kolagenoliza). Ponadto wykazał znaczną redukcję
apoptotycznych komórek, co zostało udowodnione przez
znaczny spadek ekspresji kaspazy 3 w obrębie
tkanki pęcherzykowe i między pęcherzykowe. Ponadto w ultracienkich
sekcje, naczynia krwionośne wydawały się szerokie, zawierające
monocyty i erytrocyty oraz bariera krew-powietrze
wydawała się normalna.
Sime i O’Reilly również zgłosili ten koenzym dietetyczny
Suplementacja Q10 zapobiegła uszkodzeniu pęcherzyków płucnych i
zmniejszyła stopień odkładania kolagenu w płucach.
Ten efekt ochronny oferowany przez koenzym Q10 in vitro
i in vivo może być wynikiem kilku efektów, w tym
stabilizacja błony, zmieniony gen profibrotyczny
ekspresja i oczyszczanie ROS. Co więcej, mieli
sugeruje, że działanie ochronne koenzymu Q10
przeciw zwłóknieniu płuc można przypisać jego zdolności
hamowania uwalniania cytokin profibrotycznych z
makrofagów, w tym transformujący czynnik wzrostu-b1,
który jest odpowiedzialny za macierz pozakomórkową
.33
Gokce i wsp. Podali, że koenzym Q10 jest jedynym
przeciwutleniacz rozpuszczalny w tłuszczach, syntezowanym endogennie
i jest obecny w tkankach w formie aktywnej34. Ponadto,
Turunen i wsp. stwierdzili, że koenzym Q10 jest mediatorem
peroksydacja lipidów i niezbędny kofaktor w ETC i składnikiem lipidu
membrany 16
Efekty te mogą wyjaśnić znaczną redukcję
komórek apoptotycznych wyrażanych przez wyraźny spadek ekspresji kaspazy
3 w tkankach pęcherzykowych i międzypęcherzykowych
w tym badaniu w płucach szczurów grupy IV (leczonych
zarówno koenzymem Q10, jak i cyklofosfamidem),
w porównaniu z tymi z grupy III (
grupa leczona cyklofosfamidem).
Gokce i wsp. Stwierdzili, że silny przeciwutleniacz
Q10 odgrywa rolę w stabilizacji błony, ponieważ jest
składnikiem mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów.
Ponadto hamuje peroksydację lipidów, zapobiegając
reakcji łańcuchowej peroksydacji i / lub podniesienia ROS.34
Lim i wsp. Pomyśleli, że koenzym Q10 może ulec osłabieniu
uwalniania czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα) przez
jego zdolność do ograniczania peroksydacji lipidów przez błonę i
jego późniejszej sygnalizacji prozapalnej. Również będąc
niezbędnym składnikiem łańcucha oddechowego, odgrywa kluczową rolę
rolę w syntezie komórkowego ATP.35
Khimenko i wsp. Stwierdzili, że produkcja ROS w uszkodzeniu płuc
powoduje wysokie stężenie TNFα.36 Ponadto Kant
i wsp. dodali, że TNFα jest białkiem sygnałowym komórki
(cytokina) bierze udział w ogólnoustrojowym zapaleniu i jest jedną z
cytokin, które składają się na reakcję ostrej fazy. To
jest wytwarzane głównie przez aktywowane makrofagi, chociaż
może być wytwarzana przez wiele innych komórek zapalnych. To
pośredniczy w transkrypcji szerokiej gamy białek
zaangażowany w przeżycie i proliferację komórek, zapalną
odpowiedź i ogólnie jest proapoptotyczna 37
Bhagawan i Chopra również zidentyfikowali ,że koenzym
Q10 jest modulatorem ekspresji genów, zapalenia
i apoptozy 38
Ochronne działanie koenzymu Q10 przeciwko
toksyczności płuc wywołanej cyklofosfamidem może wyjaśnić
statystycznie wysoce znaczący wzrost SOD
płuc grupy IV (leczenie skojarzone
z koenzymem Q10 i cyklofosfamidem) kiedy
w porównaniu z tymi z grupy III . Co więcej, była to statystycznie
nieistotna różnica w aktywności SOD płuc
z grupy IV w porównaniu z grupą z I
(kontrolna osoba dorosła) i grupa II (koenzym Q10).
Ponadto statystycznie było to bardzo istotne
zmniejszenie poziomu MDA w płucach grupy
VI w porównaniu do grupy III. Jednak to
pokazuje statystycznie nieistotną różnicę
w porównaniu z grupą I i grupą II."
https://www.researchgate.net/publicatio ... ural_study
DOI: http://dx.doi.org/10.18203/issn.2454-21 ... ep20183618
Oryginalny artykuł badawczy
Potencjalna ochronna rola koenzymu q10 na toksyczność płuc wywołaną cyklofosfamidem u dorosłych samców szczurów albinosów: histologiczna
oraz badanie ultrastrukturalne
Nouran K. Olama 1
*, Medhat Taha2
, Hagar Y. Rady1
ABSTRAKT
Tło: Cyklofosfamid jest środkiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu nowotworów złośliwych i
chorob autoimmunologiczne. Długotrwałe stosowanie powoduje działania niepożądane, takie jak bezpłodność i toksyczność płucna. Koenzym Q10
zsyntetyzowany przeciwutleniacz w ludzkim ciele, działa jako silny przeciwutleniacz, wymiatając wolne rodniki i hamując
peroksydację lipidów. Celem niniejszego badania było zbadanie wpływu koenzymu Q10 na profile biochemiczne krwi,
zmiany histopatologiczne w płucach dorosłych szczurów narażonych na toksyczność wywołaną cyklofosfamidem.
Metody: 36 dorosłych samców szczurów albinosów podzielonych na cztery grupy; kontrola i trzy eksperymentalne, każdy mający 9 szczurów. Pierwszy
grupa eksperymentalna otrzymała koenzym Q10, druga otrzymała cyklofosfamid, a trzecia grupa
koenzym Q10 wraz z cyklofosfamidem. Eksperyment trwał 7 dni. 8 dnia zwierzęta zostały uśmiercone przez
ścięcie głowy. Próbki tkanki płuc zebrano do badania histopatologicznego. SOD (dysmutaza ponadtlenkowa) i
poziomy MDA (malonodialdehydu) określono i zastosowano w analizie statystycznej.
Wyniki: W grupie leczonej koenzymem Q10 skrawki zabarwione H&E wykazały normalne pęcherzyki oddechowe. Skrawki ultracienkie
ujawnione normalne przegrody pęcherzykowe, pneumocyty i naczynia włosowate krwi zawierają erytrocyty. W leczeniu cyklofosfamidem
grupa, skrawki barwione H&E ujawniły zwłóknienie okołoskrzelowe i śródmiąższowe. Skrawki ultracienkie wykazały obecność pęcherzyków
pozorne wolne światło z wynaczynionymi erytrocytami. Przegroda pęcherzykowa ujawniła złogi włókienek kolagenu i namnażała się
fibroblasty. W połączonej grupie leczonej koenzymem Q10 i cyklofosfamidem skrawki zabarwione H&E wykazały wyraźne
zmniejszenie pogrubienia tkanek między pęcherzykowych. Skrawki ultracienkie ujawniły zniszczoną przegrodę pęcherzykową z dysocjacją
resztki włókien kolagenowych. Naczynia krwionośne wydawały się szerokie, zawierające monocyty i erytrocyty.
Wnioski: Zaleca się podawanie koenzymu Q10 z cyklofosfamidem w celu złagodzenia toksyczności płucnej wywołanej cyklofosfamidem.
Słowa kluczowe: cyklofosfamid, koenzym Q10, toksyczność w płucach, SOD, MDA
Katedra Anatomii i Embriologii, Wydział Lekarski, 1Ain Shams University, Kair, 2
Mansoura, Mansoura, Egipt
Otrzymano: 20 czerwca 2018 r
Przyjęte: 27 lipca 2018 r
*Korespondencja:
Dr Nouran K. Olama,
E-mail: nouranolama@gmail.com
Prawa autorskie: © autor (autorzy), wydawca i licencjobiorca Medip Academy. To jest artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany pod
warunki licencji Creative Commons Uznanie autorstwa Licencja niekomercyjna, która zezwala na nieograniczone niekomercyjne wykorzystanie
używać, rozpowszechniać i reprodukować na dowolnym nośniku, pod warunkiem prawidłowego cytowania oryginalnego dzieła.
WPROWADZENIE
Cyklofosfamid jest środkiem przeciwnowotworowym, który jest stosowany w
połączeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi dla
leczenia różnych chorób złośliwych. Jest również
zgłoszony jako środek immunosupresyjny,
coraz częściej stosowany w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych
, jako jedyny środek lub w połączeniu z
kortykosteroidaimi.1 Cyklofosfamid jest stosowany w
leczenie szpiczaka mnogiego, ostrego i przewlekłej
białaczki, chłoniaka i reumatoidalnego zapalenia stawów 2
Cyklofosfamid jest metabolizowany przez mikrosomalny
enzym cytochromu P450 w wątrobie, do toksyczny
metabolitów 4-hydroksycyklofosfamid, akroleiny i
iperytu fosforoamidowego. Akroleina jest powiązana ze skutkami ubocznymi cyklofosfamidu poprzez hamowanie
układów przeciwutleniających, powodując reaktywne formy tlenu
w komórkach. Z drugiej strony,
iperyt fosforoamidowy stoi za efektami terapeutycznymi cyklofosfamidu
3
Niestety, długotrwałe stosowanie cyklofosfamidu jest
związane z wieloma znaczącymi skutkami ubocznymi,
takich jak leukopenia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, bezpłodność,
rozwój wtórnych nowotworów i toksyczność płuc
. Dwa różne wzorce kliniczne płucne
donoszono o toksyczności związanej ze stosowaniem
cyklofosfamidu; ostre śródmiąższowe zapalenie płuc, które
występuje wcześnie podczas leczenia i przewlekłe, postępujące,
zwłóknienie, które może wystąpić po długotrwałym leczeniu.
Ryzyko toksyczności płucnej może być zwiększone przez
związane z tym promieniowanie, tlenoterapię lub inne
leki o potencjalnej toksyczności płucnej 4,5
Koenzym Q10 (CoQ10) znany również jako ubichinon jest a
rozpuszczalna w tłuszczach substancja podobna do witaminy. 6 Koenzym Q10 to
jedyny zsyntetyzowany przeciwutleniacz w ludzkim ciele 7
Znajduje sie wszędzie w ciele. Biosynteza
CoQ10 odbywa się w mitochondriach ważnych narządów
z obrotami o wysokiej energii, takimi jak mózg, serce, wątroba,
mięśnie i nerki. 8 CoQ10 jest naturalnie występującym lipidem
rozpuszczalnym benzochinonem, można otrzymać z konsumpcji
mięsa, drobiu, ryb, warzyw i owoców. 9
Koenzym Q10 może zapewnić ochronę błony
fosfolipidów, białek błony mitochondrialnej i
lipoprotein o niskiej gęstości przeciw uszkodzeniom oksydacyjnym. Działa
jako niezbędny i silny przeciwutleniacz, wymiata
rodniki i hamuje peroksydacje lipidów.10
działanie przeciwutleniające CoQ10 również zwiększa dostępność
innych przeciwutleniaczy, takich jak witamina C, witamina E i
beta-karoten.11
Właściwości zmiatające wolne rodniki
Wiadomo, że CoQ10 służy jako kluczowy przeciwutleniacz
aktywność zapobiegająca utlenianiu lipidów i błon
uszkodzenie proksydacyjne w tkankach. 12,13 Dlatego dieta i
suplementacja CoQ10 jest skutecznym narzędziem
wymiatania reaktywnych form tlenu (ROS) z powodu jego
zdolność do gaszenia tlenu singletowego i rodników nadtlenowych 14
Oprócz aktywności przeciwutleniającej jest CoQ10 kluczowym
elementem do produkcji energii wewnątrzkomórkowej przez
wytwarzanie trifosforanu adenozyny (ATP) poprzez utlenianie
fosforylacja poprzez przenoszenie elektronów
mitochondrialnych w łańcuchu oddechowym, odpowiedzialnych za
poprawę dysfunkcji śródbłonka, a także
ważne dla aktywacji białka rozprzęgajacego mitochondriów
15, 16
Zgłoszono
korzystny wpływ diety z CoQ10 na kliniczne złagodzenie
choroby sercowo-naczyniowej, takie jak zastoinowa niewydolność serca,
kardiomiopatia i zaburzenie mitochondrialne u
ludzi.16,17,8 Leczenie CoQ10 jest pomocne w obniżaniu
cytokin prozapalnych i lepkość krwi u
pacjentów z niewydolnością serca i chorobą wieńcową. To
może również poprawić niedokrwienie i uszkodzenie reperfuzyjne w
rewaskularyzacji wieńcowej 18
Potencjał przeciwutleniający i przeciwzapalny
Doniesiono, że CoQ10 jest korzystny dla nefropatii
indukowanej przez cisplatynę lub cyklosporynę. 19,20
Sugeruje się, że niektóre rodzaje przeciwutleniaczy
mają korzyści zdrowotne, które zwalczają indukowaną cyklofosfamidem
toksyczność w tkance płucnej. Jednak skuteczność
koenzymu Q10, jako ochronna rola przed urazem oksydacyjnym różni się znacznie w zależności od stanu fizjologicznego
, zdrowia i choroby zwierząt, koncentracji
oraz okres suplementacji CoQ10 w diecie, interakcja
z innymi składnikami odżywczymi itp. Tak więc nadal i brakuje
dowodu na to, czy podanie CoQ10
zwierzętom podczas stresu oksydacyjnego mogą wpływać na
system antyoksydantów, pomimo dość dobrze znanego przeciwutleniającego
działanie CoQ10 in vitro.
21
W powyższym kontekście zaprojektowano cel tego badania
aby zbadać wpływ diety CoQ10 na krew
profile biochemiczne, zmiany histopatologiczne w
płuca dorosłych szczurów narażonych na wczesną toksyczność płuc wywołaną cyklofosfamidem.
DYSKUSJA
Niniejsze badanie wyjaśniło, że cyklofosfamid
wywierał szkodliwy wpływ histopatologiczny i biochemiczny
wpływ na płuca dorosłych samców szczurów albinosów. To było zgodne z Şengüla i in., który to stwierdził
cyklofosfamid jest szeroko stosowanym lekiem przeciwnowotworowym i
lek immunosupresyjnym, który powoduje wielonarządową
toksyczność u ludzi i zwierząt doświadczalnych. On dodał
że zmiany biochemiczne i histologiczne wywołane przez
cyklofosfamid w badaniach eksperymentalnych pokazuje
podobieństwo do obserwowanych u ludzi 26
Badanie histologiczne odcinków płuc
tkanki szczurów z grupy III (grupa leczona cyklofosfamidem
) ujawniła cechy śródmiąższowego zapalenia płuc
związane z okołooskrzelowe, okołonaczyniowe i
śródmiąższowe zwłóknienie i jednojądrzaste komórki zapalne
infiltracja. Zostało to wyjaśnione zarówno w H&E, jak i
Skrawki barwione metodą Masson Trichrome. Ponadto
badanie ultrastrukturalne potwierdziło te ustalenia
gdzie ujawnili, że przegroda pęcherzykowa ma kolagenowe
złogi włókien i namnażane fibroblasty. Również,
można również wykryć makrofagi śródmiąższowe.
Podobnie donieśli o tym Ashry i in. Oraz Suddek i in
-toksyczność cyklofosfamidu w tkance płucnej jest podobna do
śródmiąższowego zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Te
Poziomy MDA w płucach (w mmol / ml)-
wzorce histopatologiczne często ograniczają dawkę, a nawet
zagrażają życiu 4,5
Selman i in. poinformował, że uszkodzone komórki nabłonka pęcherzykowego
II syntetyzuje różne enzymy pro-fibrotyczne, cytokiny
i czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi prowadzący do nadmiernego
odkładanie tkanki łącznej, nieprawidłowa przebudowa tkanki
a następnie zniszczenie miąższu płucnego
tworzy zwłóknienia powodujące postępujący spadek
czynność płuc, a ostatecznie śmierć 27
Ott i wsp. Przypisali pogrubienie międzypęcherzykowe
przegrody do zaznaczonego zapalnego nacieku komórkowego
z limfocytami, neutrofilami, eozynofilami, makrofagami,
proliferującymi fibroblastami z późniejszym zwłóknieniem 28
Według Sharafkhaneh i in., Zapalnemu
procesowi towarzyszy reakcja podobna do rozedmy płuc
. Akumulacja tych stanów zapalnych
prowadzi do uwolnienia niszczących mediatorów, jak
proteazy i cytokiny powodujące zniszczenie tkanek i
przebudowa.29
Wyniki grupy III wykazały również znaczny wzrost wskaźnika
komórek apoptotycznych w obrębie pęcherzyków płucnych i między pęcherzyków płucnych
tkanki, co zostało udowodnione przez oba oznaczone
wzrosty ekspresji kaspazy 3 i poprzez
ultracienkie skrawki, które wykazały apoptotyczne
pneumocyty typu II (PII) z jądrami pyknotycznymi. W
ultracienkich skrawkach wykazano również pęcherzyki
z pozornym wolnym światłem z niewielkim wynaczynieniem
erytrocytarnym. Pojawiły się pneumocyty typu II (PII)
po wakuolizacjiu cytoplazmy.
Wyniki grupy III zgadzają się z Şengüla i innymi, którzy zgłosili
uszkodzenia komórek pęcherzykowych, grubość przegrody pęcherzykowej,
komórki polimorfojądrowe i erytrocyty w pęcherzykach płucnych w
świetle skrawków płucnych
grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
W niniejszym badaniu dysmutaza ponadtlenkowa (SOD)
aktywność w homogenatach płuc oceniano statystycznie w
tkance płucnej różnych grup. Działalność SOD w
płucu grupy III (grupa leczona cyklofosfamidem)
wykazała bardzo znaczący spadek w porównaniu z
innymi grupami (p <0,05). Şengüla i in. stwierdzili
podobne wyniki w grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
Ponadto Chakraborty i in. Oraz Choi i in. Podali to
uszkodzenia komórkowe za pośrednictwem stresu oksydacyjnego zapobiegają wolnorodnikowe enzymom wymiatającym, w tym SOD.30,31
Ponadto poziomy MDA aldehydu malonowego jako
marker stresu oksydacyjnego oceniono również statystycznie.
Poziomy MDA w grupie III (cyklofosfamid
grupa leczona) wykazała bardzo znaczący wzrost, gdy
w porównaniu z innymi grupami (p <0,05). To
zgadzało się również z Şengüla i in., którzy to samo
podają w grupie leczonej cyklofosfamidem. 26
Preiser stwierdził, że stres oksydacyjny jest zaburzeniem równowagi
między przeciwutleniaczem i utleniaczem przez nadmierną
produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) oraz
zdolność systemów przeciwutleniających do łatwej detoksykacji ROS
lub naprawienia powstałych szkod32. Ponadto Şengüla i in
dodał, że enzymy utleniające są często stosowane jako wskaźniki
stresu oksydacyjnego w komórkach[...]
W niniejszym badaniu równoczesne podawanie
koenzymu Q10 z cyklofosfamidem dało zauważalny
efekt ochronny przeciwko indukowanemu cyklofosfamidem
wpływowi histopatologicznemu i biochemicznemu na płuca
tkanki dorosłych samców szczurów. Było to zgodne z
Ashry i inni oraz Suddek i inni, którzy sugerowali, że niektóre
rodzaje przeciwutleniaczy mają walkę z korzyściami zdrowotnymi
toksyczność cyklofosfamidu w tkance płucnej 4,5
Badanie tkanki płucnej szczurów z grupy IV
(leczonych jednocześnie z jednym i drugim
koenzym Q10 i cyklofosfamid) wykazały wyraźne
zmniejszenie zwłóknienia tkanki między pęcherzykami płucnymi, z zniszczeniem
przegroda pęcherzykowa i zdysocjowane resztki włókien kolagenowych
(kolagenoliza). Ponadto wykazał znaczną redukcję
apoptotycznych komórek, co zostało udowodnione przez
znaczny spadek ekspresji kaspazy 3 w obrębie
tkanki pęcherzykowe i między pęcherzykowe. Ponadto w ultracienkich
sekcje, naczynia krwionośne wydawały się szerokie, zawierające
monocyty i erytrocyty oraz bariera krew-powietrze
wydawała się normalna.
Sime i O’Reilly również zgłosili ten koenzym dietetyczny
Suplementacja Q10 zapobiegła uszkodzeniu pęcherzyków płucnych i
zmniejszyła stopień odkładania kolagenu w płucach.
Ten efekt ochronny oferowany przez koenzym Q10 in vitro
i in vivo może być wynikiem kilku efektów, w tym
stabilizacja błony, zmieniony gen profibrotyczny
ekspresja i oczyszczanie ROS. Co więcej, mieli
sugeruje, że działanie ochronne koenzymu Q10
przeciw zwłóknieniu płuc można przypisać jego zdolności
hamowania uwalniania cytokin profibrotycznych z
makrofagów, w tym transformujący czynnik wzrostu-b1,
który jest odpowiedzialny za macierz pozakomórkową
.33
Gokce i wsp. Podali, że koenzym Q10 jest jedynym
przeciwutleniacz rozpuszczalny w tłuszczach, syntezowanym endogennie
i jest obecny w tkankach w formie aktywnej34. Ponadto,
Turunen i wsp. stwierdzili, że koenzym Q10 jest mediatorem
peroksydacja lipidów i niezbędny kofaktor w ETC i składnikiem lipidu
membrany 16
Efekty te mogą wyjaśnić znaczną redukcję
komórek apoptotycznych wyrażanych przez wyraźny spadek ekspresji kaspazy
3 w tkankach pęcherzykowych i międzypęcherzykowych
w tym badaniu w płucach szczurów grupy IV (leczonych
zarówno koenzymem Q10, jak i cyklofosfamidem),
w porównaniu z tymi z grupy III (
grupa leczona cyklofosfamidem).
Gokce i wsp. Stwierdzili, że silny przeciwutleniacz
Q10 odgrywa rolę w stabilizacji błony, ponieważ jest
składnikiem mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów.
Ponadto hamuje peroksydację lipidów, zapobiegając
reakcji łańcuchowej peroksydacji i / lub podniesienia ROS.34
Lim i wsp. Pomyśleli, że koenzym Q10 może ulec osłabieniu
uwalniania czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα) przez
jego zdolność do ograniczania peroksydacji lipidów przez błonę i
jego późniejszej sygnalizacji prozapalnej. Również będąc
niezbędnym składnikiem łańcucha oddechowego, odgrywa kluczową rolę
rolę w syntezie komórkowego ATP.35
Khimenko i wsp. Stwierdzili, że produkcja ROS w uszkodzeniu płuc
powoduje wysokie stężenie TNFα.36 Ponadto Kant
i wsp. dodali, że TNFα jest białkiem sygnałowym komórki
(cytokina) bierze udział w ogólnoustrojowym zapaleniu i jest jedną z
cytokin, które składają się na reakcję ostrej fazy. To
jest wytwarzane głównie przez aktywowane makrofagi, chociaż
może być wytwarzana przez wiele innych komórek zapalnych. To
pośredniczy w transkrypcji szerokiej gamy białek
zaangażowany w przeżycie i proliferację komórek, zapalną
odpowiedź i ogólnie jest proapoptotyczna 37
Bhagawan i Chopra również zidentyfikowali ,że koenzym
Q10 jest modulatorem ekspresji genów, zapalenia
i apoptozy 38
Ochronne działanie koenzymu Q10 przeciwko
toksyczności płuc wywołanej cyklofosfamidem może wyjaśnić
statystycznie wysoce znaczący wzrost SOD
płuc grupy IV (leczenie skojarzone
z koenzymem Q10 i cyklofosfamidem) kiedy
w porównaniu z tymi z grupy III . Co więcej, była to statystycznie
nieistotna różnica w aktywności SOD płuc
z grupy IV w porównaniu z grupą z I
(kontrolna osoba dorosła) i grupa II (koenzym Q10).
Ponadto statystycznie było to bardzo istotne
zmniejszenie poziomu MDA w płucach grupy
VI w porównaniu do grupy III. Jednak to
pokazuje statystycznie nieistotną różnicę
w porównaniu z grupą I i grupą II."