RAK - tani i skuteczny sposób na niego

[Sosna]

Blueray,dziękuję za informację.
Cedric,tak się składa że od ponad 2 miesięcy zażywam wit.b5 w wysokiej dawce.Podobno dobrze robi na zmęczone nadnercza.
U mnie to skutek przewlekłego bólu kręgosłupa. A to z kolei efekt długiej opieki nad siostrą. Ciekawe,czy mi pomaga na szpiczaka.
Pozdrawiam

Sosna

[cedric]

poniższy artykuł rzuca nowe światło także na suplementację związków mogących przyczyniać się do powstawania antymitochondrialnych endogennych szczawianów, jak też niedobory wit.B2,B6 i Mg, antyzapalnej wit.B5, czy też niezbilansowanej gospodarki wapniem i dietom szczawianowym
warto podkreślić też korzyści z octu jabłkowego/nawet łatwo dostępnego octanu sodu czy potasu,
aktyny octan ( z wit.B5/CoA), czy pochodzący z maślanu od Feacaibacterium prausnitzii, dzięki suplementacji wit.B2 może zwiekszyć pule octanu
nowotwory cechują się epigenetyczna hipoacetylacją
w medycynie stosuje się w celu zmiany epigenomu triacetin (trójoctan glicerolu) , czy tributyrin (trójmaślan glicerolu),
dawcą grupy octanowej mogą być tez wyższe kwasy tłuszczowe , jak monolauryna/Lauricidin

https://journals.sagepub.com/doi/10.117 ... 8X20913697

Otwarty dostęp
Krótki raport
Pierwsze opublikowanie online 24 marca 2020 r.
Rola octanu w antagonizowaniu szczawianu: potencjalna cząsteczka powodująca choroby serca i śmierć z powodu raka
Shanshan An , Xiaoxia Li , […] i Qiuyun Liu
https://orcid.org/0000-0001-5533-0128


Cytuj artykuł
1.
An S, Li X, Tang M i in. Rola octanu w antagonizacji szczawianu: potencjalna cząsteczka sprawcza chorób serca i śmierci z powodu raka. Natural Product Communications . 2020;15(3). doi: 10.1177/1934578X20913697

Abstrakt
Poprzednie raporty wykazały działanie przeciwnowotworowe i ochronne na choroby układu krążenia produktów octowych. Mechanizm molekularny leżący u podstaw tych zjawisk nie jest dobrze wyjaśniony. Zaproponowano, że karcynogeneza jest wyzwalana przez tworzenie lokalnych mocnych kwasów, takich jak HCl. Komórki nowotworowe mogą nadmiernie produkować słabe lub umiarkowane kwasy organiczne, takie jak szczawian, aby antagonizować mocne kwasy, a szczawian wapnia może powodować niewydolność narządów i śmierć. Niniejsze badanie miało na celu wyjaśnienie mechanizmu leżącego u podstaw antagonizmu apoptozy przez octan na szczawian. Ilościowe oznaczenie apoptozy komórek HEK293T w obecności szczawianu sodu i związków o podobnej strukturze do szczawianu przeprowadzono przy użyciu barwienia izotiocyjanianem fluoresceiny aneksyną V/jodkiem propidyny za pomocą cytometrii przepływowej. Dane wskazują, że octan może osłabiać proapoptotyczne funkcje szczawianu. Badanie to rzuca światło na właściwości przeciwnowotworowe i przeciwchorobowe produktów na bazie octu oraz otwiera nowe możliwości wykorzystania słabego kwasu octowego w profilaktyce i leczeniu nowotworów.


Donoszono, że w chińskich fabrykach octu od dziesięcioleci odnotowuje się bardzo mało przypadków zachorowań na raka. 1 - 4 Częstotliwość występowania chorób sercowo-naczyniowych była również bardzo niska. Lokalne nagromadzenie kwasu solnego (HCl) zostało zaproponowane jako jeden z głównych czynników sprawczych większości nowotworów. 5 , 6 Mieszkańcy wilgotnych południowych regionów przybrzeżnych Chin i Azji Południowo-Wschodniej są narażeni na wysokie ryzyko raka nosogardła, podczas gdy mieszkańcy nieprzybrzeżnej południowej prowincji Junnan w Chinach mają niskie wskaźniki zachorowań na raka nosogardła, 7 co sugeruje, że wiązanie wodorowe bierze udział w karcynogenezie jamy nosowej. 8 Niedawno postulowano, że słaby kwas neutralizuje mocny kwas, taki jak HCl, zmniejszając ryzyko zachorowania na raka. 1 - 4 Suplementacja wapnia jest w stanie zneutralizować HCl i zmniejszyć częstość występowania raka. 5 , 6 , 9 Komórki nowotworowe mogą nadmiernie produkować kwasy organiczne, takie jak szczawian, aby antagonizować silne kwasy 1 , 10 , 11, a szczawian wapnia powoduje starzenie się komórek. 3 , 4 , 10 , 11 ( Rysunek 1 ). Podobna w strukturze do szczawianu, alkohol i kwas octowy są korzystne dla pacjentów z chorobami serca i wydłużają ich życie, 12 , 13 prawdopodobnie poprzez hamowanie wytwarzania szczawianu. Kwas glikolowy, inny związek strukturalnie podobny do szczawianu, jest szeroko stosowany w produktach do pielęgnacji skóry i zmniejsza zmarszczki związane z wiekiem. U pacjentów z nowotworem w stanie terminalnym często rozwija się choroba serca. 14 Badanie to potwierdza hipotezę, że etanol i octan mogą przeciwdziałać szczawianom w testach apoptozy komórek ludzkich.

10.1177_1934578x20913697-fig1.jpg

Rycina 1 Niewydolność wielu narządów jest objawem nowotworów złośliwych w stadium końcowym. Raka można złagodzić, stosując kwas octowy.

Cząsteczki o podobnej strukturze do szczawianu, takie jak etanol, octan i alanina, osłabiły proapoptotyczne działanie szczawianu sodu na komórki HEK293T ( Rysunek 2 ). Odsetek komórek apoptotycznych i martwiczych w komórkach HEK293T z dodatkiem szczawianu lub bez niego wynosił odpowiednio 28,39% i 2,48%. Po jednoczesnym leczeniu szczawianem i innymi cząsteczkami, odsetek komórek apoptotycznych i martwiczych spadł do 19,50%, 21,70% i 21,24% przy leczeniu szczawianem sodu i alaniną, szczawianem sodu i octanem sodu oraz szczawianem sodu i etanolem.





Rycina 2. Ilościowe określenie apoptozy komórek HEK293T w obecności szczawianu sodu i związków o podobnej strukturze do szczawianu przy użyciu barwienia izotiocyjanianem fluoresceiny/jodkiem propidyny za pomocą cytometrii przepływowej. Odsetek komórek prawidłowych (kwadrant B3), wczesnoapoptotycznych (kwadrant B4), późnoapoptotycznych (kwadrant B2) i martwiczych (kwadrant B1) mierzono 24 godziny po leczeniu 2 mM szczawianem sodu i 2 mM związkami o podobnej strukturze do szczawianu. (ah) Kontrola, szczawian sodu, alanina, octan sodu, etanol, szczawian sodu + alanina, szczawian sodu + octan sodu, szczawian sodu + etanol. P = 0,000, istotność Pearsona χ 2 pomiędzy szczawianem a szczawianem i związkami o podobnej strukturze do szczawianu (2-stronny, SPSS 22,0).

Wiele reszt aminokwasowych posiada zdolność tworzenia wiązań wodorowych. Gdy sąsiadują one z wieloma dodatnio naładowanymi aminokwasami zasadowymi w strukturze pierwszorzędowej lub trzeciorzędowej białka, wyzwala to gromadzenie się protonów i Cl − oraz lokalne tworzenie HCl, który jest mutagenny i rakotwórczy. 5 Gromadzenie się HCl w komórkach wywołuje mechanizm obronny komórek, aby przeciwdziałać stresowi protonowemu. 10 Gdy komórki rakowe się rozwiną, może to powodować nadprodukcję kwasów organicznych, takich jak szczawian, aby utrzymać korzystne warunki do wzrostu komórek rakowych. Chemicznie nierozpuszczalne i sztywne sole, takie jak szczawian wapnia, działają antagonistycznie na silne kwasy, przeciwdziałając szkodliwym skutkom HCl. 10 Szczawiooctan jest wytwarzany w cyklu Krebsa i glukoneogenezie, a następnie może zostać rozłożony na szczawian, zwiększając tworzenie szczawianu wapnia. Łańcuch oddechowy w komórkach rakowych jest zagrożony, co powoduje gromadzenie się szczawianu poprzez odłączenie trwającego normalnego cyklu Krebsa. Walina i glicyna łącznie są nadreprezentowane w licznych czynnikach sprawczych chorób serca. 15 , 16 Długość wiązań karbonylowych tych 2 aminokwasów jest dłuższa niż ich odpowiedników w innych aminokwasach, a osłabione wiązanie karbonylowe powoduje powinowactwo kationowe tlenu karbonylowego, szczególnie do kationów dwuwartościowych, takich jak wapń. Gromadzenie się szczawianu w komórkach złośliwych powoduje powstawanie nierozpuszczalnego i sztywnego szczawianu wapnia, co prowadzi do pojawienia się powikłań, takich jak choroby serca. Potwierdzając ten mechanizm, osoby cierpiące na choroby serca zwykle mają problem z zaparciami. 11 , 17 , 18 Podobna w strukturze do szczawianu, etanol i kwas octowy hamują wytwarzanie lub funkcję szczawianu i wywołują działanie antyapoptotyczne w wyżej wymienionym teście. Alanina może hamować karboksylację pirogronianu w celu utworzenia szczawiooctanu w glukoneogenezie. Alanina wykazuje także ograniczone podobieństwo strukturalne do szczawianu i wykazuje antagonistyczne działanie wobec szczawianu poprzez wpływ wyżej wymienionych czynników.
Kryształy szczawianu wapnia zaobserwowano w tarczycy u 85,2% osób powyżej 70 roku życia, poddanych sekcji zwłok w ciągu 5 godzin po śmierci. 19 Kryształy szczawianu wapnia odkryto również w sercu pacjenta, który zmarł z powodu niewydolności serca. 20 Dane przedstawione w tym badaniu sugerują, że kwas octowy i etanol mogą być doskonałymi substancjami hamującymi powstawanie szczawianów i zmniejszającymi śmiertelność. Wcześniej wykazano, że poziom szczawianów był znacznie wyższy w tkance raka piersi niż w sąsiadującej tkance prawidłowej piersi. 21 Zhu i in. odkryli, że spożycie octu lub 5% octanu zwiększyło cytrynian i zmniejszyło wydalanie wapnia z moczem oraz zahamowało tworzenie się kryształów szczawianu wapnia przez nerki w modelu szczurzym. 22 Zeng i in. podali, że spożycie sfermentowanego octu było odwrotnie proporcjonalne do tworzenia się kamieni nerkowych. 23 Kamienie nerkowe to przede wszystkim kamienie szczawianu wapnia.
Biorąc pod uwagę, że jest to słaby kwas o strukturze podobnej do szczawianu, kwas octowy może okazać się cudowną cząsteczką, która neutralizuje zarówno HCl, jak i szczawian w leczeniu raka. 16 Pomimo że etanol wywołuje podobny efekt jak octan, nadmierne spożycie alkoholu stwarza ryzyko raka ze względu na jego zdolność do tworzenia wiązań wodorowych na grupie hydroksylowej. 1 , 16
Eksperymentalny
Cytometria przepływowa
Apoptozę i martwicę komórek analizowano przy użyciu zestawu do barwienia Annexin V-fluorescein isothiocyanate (FITC)/propidium iodide (PI) zgodnie z instrukcją producenta (KeyGEN, Chiny). Po inkubacji z peptydami przez 24 godziny w obecności lub nieobecności 2 mM szczawianu sodu, komórki trawiono przy użyciu 0,25% trypsyny, a następnie zbierano, a następnie przemywano dwukrotnie świeżym buforem fosforanowym. Dodano bufor wiążący (300 µl), aby ponownie zawiesić komórki, które następnie znakowano 5 µl AnnexinV-FITC i 5 µl PI w ciemności przez 15 minut. Intensywność fluorescencji mierzono przy użyciu cytometru przepływowego Beckman Coulter Gallios, ze wzbudzeniem 525 nm w FL1 dla AnnexinV-FITC i 575 nm w FL2 dla PI. Zebrane dane analizowano przy pomocy oprogramowania Kaluza.
Analizy statystyczne
Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS 22.0. Poziom alfa dla wszystkich testów wynosił 0,05. Analizę za pomocą rozkładu χ 2 Pearsona przeprowadzono, stosując liczbę komórek prawidłowych oraz łączną liczbę komórek apoptotycznych i martwiczych w eksperymentach cytometrii przepływowej.
Podziękowanie
Dziękujemy Weiguo Cao, Yuchuan Wangowi i Jiamingowi Zhangowi za dyskusje oraz Yan Shi za redakcję.
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczyli, że nie zachodzą żadne potencjalne konflikty interesów w związku z badaniami, autorstwem i/lub publikacją niniejszego artykułu.
Finansowanie
Autor(zy) ujawnili otrzymanie następującego wsparcia finansowego na badania, autorstwo i/lub publikację tego artykułu. Ta praca została wsparta grantami z Science and Technology Transformation Program of Sun Yat-sen University of China (33000-18843234), Guangzhou Science and Technology Program (201804010328); Guangdong Science and Technology Program (2016B020204001, 2008B020100001); Guangdong Natural Science Foundation (S2011010004264) i The National Natural Science Foundation of China (30370799) dla Q. Liu.
Identyfikator ORCID

[cedric]

zakwaszenie z metabolitów szlaku metylomalonowego sprzyja przerzutom
ryciny w artykule i więcej treści

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33862-0

Artykuł
Otwarty dostęp
Opublikowany:20 października 2022
Onkometabolit wytwarzany przez guz i związany ze starzeniem się organizmu, kwas metylomalonowy, wspomaga aktywację fibroblastów związaną z rakiem, co prowadzi do progresji przerzutów
Zhongchi Li ,Vivien Low ,Valbona Ługa ,Janet Sun ,Ethan Earlie ,Bobak Parang ,Kripa Shobana Ganesh ,Sungyun Cho ,Jennifer Endress ,Tanya Schild ,Mengying Hu ,David Lyden ,Webing Jin ,Chunjun Guo ,Noah Dephoure ,Lewis C. Cantley ,Ashley M. Laughney iJan Blenis
Komunikacja przyrodnicza tom 13 , Numer artykułu: 6239 ( 2022 ) Cytuj ten artykuł


Abstrakt
Systemowe zmiany metaboliczne, które zachodzą podczas starzenia się, oraz lokalne zmiany metaboliczne guza, jego podścieliska i ich komunikacji współpracują, aby ustanowić unikalne mikrośrodowisko guza (TME) sprzyjające progresji raka. Tutaj pokazujemy, że kwas metylomalonowy (MMA), onkometabolit zwiększany przez starzenie się, również produkowany przez agresywne komórki rakowe, aktywuje fibroblasty w TME, które wzajemnie wydzielają pozakomórkowe pęcherzyki (EV) obciążone IL-6, które napędzają progresję raka, lekooporność i przerzuty. Ładunek EV uwalniany przez fibroblasty związane z rakiem (CAF) jest modyfikowany w wyniku generowania reaktywnych form tlenu (ROS) i aktywacji kanonicznych i niekanonicznych szlaków sygnałowych TGFβ. IL-6 związana z EV działa jako przekaźnik podścielisko-guz, aktywując szlaki sygnałowe JAK/STAT3 i TGFβ w komórkach nowotworowych i promując zachowania proagresywne. Nasze odkrycia określają rolę MMA w aktywacji CAF, która napędza przeprogramowanie przerzutów, ujawniając potencjalne ścieżki terapeutyczne mające na celu oddziaływanie na MMA na styku starzenia, mikrośrodowiska guza i przerzutów.

Wstęp
Przerzuty leżą u podstaw śmiertelności w przypadku większości guzów litych, w tym raka płuc, głównej przyczyny zgonów z powodu raka, i czerniaka, w którym 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi <15% u pacjentów z chorobą przerzutową 1 . Jako problem starzenia się, przerzuty są główną przyczyną śmierci u osób w wieku 60–79 lat i stanowią bezpośrednią drogę do kierowania interwencjami w celu poprawy przeżycia raka i wydłużenia ogólnej długości życia 2 . W tym celu wiele wysiłków badawczych nadal koncentruje się na zmianach mutacyjnych, epigenetycznych i metabolomicznych w komórkach rakowych, które sprzyjają procesowi przerzutowemu. Na tym polu odkryliśmy, że kwas metylomalonowy (MMA), produkt uboczny metabolizmu propionianu, jest zwiększony w surowicy osób starszych i przyczynia się do nabywania agresywnych właściwości w komórkach nowotworowych, ujawniając systemową przyczynę związku między starością a negatywnymi wynikami leczenia raka. Oprócz zależnego od wieku wzrostu stężenia krążącego MMA wykazaliśmy również, że komórki nowotworowe zaburzają metabolizm propionianu w celu zwiększenia lokalnej akumulacji MMA, co powoduje rozwój nowotworu w sposób autokrynny 3 .

Biorąc pod uwagę, że MMA wzrasta zarówno w starzejącym się organizmie, jak i lokalnie poprzez produkcję guza, kolejnym pytaniem było, w jaki sposób te wysokie lokalne stężenia MMA mogą działać w sposób parakrynny. Wpływ mikrośrodowiska guza (TME) na progresję przerzutów jest nierozerwalnie związany z tym równaniem. W obrębie heterogenicznej i dynamicznej sieci TME wymiana wydzielanych czynników, takich jak hormony, enzymy, czynniki wzrostu, cytokiny i metabolity, ułatwia kooperacyjny proces nowotworowy i przerzutowy między guzem a podścieliskiem 4 . Fibroblasty związane z rakiem (CAF) stanowią kluczowych graczy w tworzeniu korzystnego TME dla progresji raka. Oprócz odkładania się i przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), CAF wydzielają cytokiny, czynniki wzrostu i metabolity, które wpływają na zachowanie i funkcję komórek guza, a także innych składników podścieliska. Stężenia, kombinacje i skuteczność tych wydzielanych cząsteczek mogą być specyficznie regulowane przez ich dostarczanie przez pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV), chociaż mechanizmy kontrolujące te parametry nie są w pełni poznane 5 . W komórkach nowotworowych przekaźniki wydzielane przez CAF wpływają na wzrost guza, przerzuty i oporność na leki poprzez wiele podstawowych procesów, w tym hamowanie ścieżek apoptozy, indukcję programów macierzystych lub przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) 6 , 7 . Wiele cech, które komórki nowotworowe przypominające nabłonek nabywają poprzez EMT, wzmacnia pomyślną przebudowę otaczającej je ECM, wspomaga inwazję przez tkankę i promuje intrawazję przez barierę śródbłonkową do krwiobiegu. Potwierdzają to badania histopatologiczne pokazujące, że komórki na inwazyjnym froncie guzów wykazują fenotyp EMT 8 , 9 .

W niniejszym badaniu pokazujemy, że MMA, zwiększone w TME przez starzenie się, jak również przez produkcję guza, aktywuje fibroblasty podścieliska do CAF i indukuje fenotyp wydzielniczy. Z kolei EV wydzielane przez CAF indukowane przez MMA, zawierające IL-6 i inne czynniki, promują EMT w komórkach nowotworowych, sprzyjając nabywaniu agresywnych cech, w tym lekooporności i zwiększonemu tworzeniu przerzutów.

Wyniki
MMA wydzielana z komórek nowotworowych aktywuje fibroblasty w mikrośrodowisku guza
Aberracje w enzymach znajdujących się poniżej metylomalonylo-CoA w szlaku metabolizmu propionianu, mianowicie metylomalonylo-CoA mutazy (MUT), metylomalonylo-CoA epimerazy (MCEE), białka metylomalonowego kwasu acydurii typu A (MMAA) lub kwasu kob(I)yrinowego a,c-diamidoadenosylotransferazy (MMAB) powodują patogenną ogólnoustrojową akumulację MMA w kwasicach metylomalonowych 10 , 11 , 12 , 13 i napędzają lekooporność nowotworów i przerzuty poprzez zwiększoną akumulację MMA in vitro i in vivo 3 (Ryc. 1a ). Profilowaliśmy transkrypty tych enzymów metabolicznych w pojedynczych komórkach uzyskanych z wyciętych pierwotnych guzów i przerzutów ludzkiego raka płuc i odkryliśmy, że komórki nowotworowe ze zmniejszoną ekspresją tych genów były wzbogacone w subpopulacjach mezenchymalnych (Ryc. 1 a, b ). Biorąc to pod uwagę oraz nasze wcześniejsze ustalenia, że ​​induktory przerzutów napędzają produkcję MMA i proagresywne efekty na guzy poprzez dysregulację metabolizmu propionianu, zastanawialiśmy się, czy MMA wytwarzana przez guz może również działać na inne typy komórek w TME 3 . Fibroblasty stanowią główny składnik TME, a w niektórych guzach litych przewyższają liczebnie nawet komórki złośliwe 14 . Zredukowaliśmy ekspresję MUT w komórkach raka płuc A549 i czerniaka A375, aby symulować akumulację MMA przez zmieniony metabolizm propionianu na wczesnych etapach przerzutów, i współhodowaliśmy te komórki z fibroblastami płuc MRC5 i skórnymi BJ, odpowiednio (ryc. 1c–e ). Pięć dni współhodowania znacznie zwiększyło markery CAF w fibroblastach, co sugeruje, że MMA wytwarzana przez guz jest wydzielana i aktywuje fibroblasty w podścielisku (ryc. 1f ). Odwrotnie, blokowanie produkcji MMA w komórkach A375 przez wyciszenie PCCA , składnika propionylo-CoA-karboksylazy, zahamowało ich zdolność do indukowania aktywacji i infiltracji fibroblastów w guzie in vivo (ryc. s1a–c ). Co godne uwagi, zbiór danych sekwencjonowania RNA 501 całych guzów z płaskonabłonkowego raka płuc u pacjentów wykazał korelację między niskimi poziomami MUT, MCEE, MMAA i MMAB (oznaczającymi wysoki poziom MMA) a wysoką ekspresją markerów fibroblastów związanych z rakiem ACTA1 (kodujących SMA) i FAP (ryc. s1d ), co sugeruje, że ludzkie guzy z wyższymi poziomami MMA rzeczywiście zawierają dużą część CAF.

Ryc. 1: MMA produkowana przez komórki nowotworowe sprzyja fenotypowi fibroblastów związanemu z rakiem.
Rysunek 1
a Komórki nowotworowe pochodzące od pacjenta ( n  = 2537) rzutowane zgodnie z imputowaną ekspresją wimentyny i imputowaną ekspresją EPCAM. Każda komórka jest pokolorowana średnią imputowaną ekspresją negatywnych regulatorów produkcji MMA (MMAA, MMAB, MCEE i MUT), wyróżnionych na żółto na schemacie przedstawiającym szlak metabolizmu propionianu (powyżej). b Znormalizowana względem z imputowana ekspresja odpowiednich genów markerowych mezenchymalnych, nabłonkowych i MMA jest wyświetlana na mapie cieplnej uporządkowanej według współczynnika MES, zdefiniowanego jako transformacja log10 współczynnika ekspresji imputowanego VIM i EPCAM dla każdej komórki. Krzywa współczynnika MES wzdłuż górnej części mapy cieplnej pokazuje wartość bezwzględną współczynnika MES w uporządkowanych komórkach. Pasek kolorów wzdłuż dolnej części mapy cieplnej pokazuje źródło tkanki próbki (przerzuty: czerwone i pierwotne: czarne). Korelację genów i powiązane wartości p obliczono, wykonując dwustronny test Spearmana pomiędzy znormalizowaną (nieprzypisaną) ekspresją każdego genu a współczynnikiem MES. c MUT został wyciszony w komórkach nowotworowych A549 i A375. Immunobloty pokazują poziom białka MUT w lizatach komórkowych. d Zmierzono poziomy MMA w kondycjonowanym medium komórek nowotworowych, znormalizowane do całkowitej liczby komórek ( n  = 3 niezależne eksperymenty, średnia ± SEM, dwustronny sparowany test t ). e Schemat eksperymentu współhodowli przeprowadzonego w ( f ). Komórki nowotworowe z wyciszonym sh GFP lub sh MUT zostały zasiane we wkładce transwell i współhodowane z fibroblastami zasianymi na dnie płytek sześciodołkowych. Lizaty fibroblastów zebrano do immunoblotów. f Immunobloty mierzące markery CAF w fibroblastach MRC-5 hodowanych wspólnie przez 4 dni z komórkami nowotworowymi A549 z wyłączonym genem sh MUT oraz fibroblastach BJ hodowanych wspólnie przez 4 dni z komórkami nowotworowymi A375 z wyłączonym genem sh MUT . g Immunobloty mierzące markery CAF w lizatach komórek MRC-5 i BJ traktowanych 1 mM lub 5 mM MMA przez 5 dni.

Obraz w pełnym rozmiarze
Wcześniej wykazaliśmy, że MMA w surowicy jest w dużej mierze otoczona pęcherzykami lipidowymi, co pozwala na przyspieszone wnikanie do komórek przy znacznie niższych stężeniach w porównaniu do wolnego MMA 15 . Kiedy wyizolowaliśmy zewnątrzkomórkowe pęcherzyki lipidowe z kondycjonowanego medium (CM) komórek nowotworowych z wyłączonym genem MUT (EVs sh MUT -A549 ), odkryliśmy, że rzeczywiście przenosiły one więcej MMA w porównaniu do pęcherzyków kontrolnych (EVs sh GFP -A549 ) i mogły indukować markery CAF, gdy były stosowane w leczeniu fibroblastów (ryc. s1e–f ). Wyczerpanie tych pęcherzyków z CM komórek z wyłączonym genem MUT zniosło jego zdolność do indukowania markerów CAF w fibroblastach, co potwierdza, że ​​MMA wytwarzana przez guz, podobnie jak MMA w surowicy osób starszych, jest dostarczana i działa na komórki poprzez EV (ryc. s1g ).

Leczenie fibroblastów MRC-5 i BJ egzogennym MMA odtworzyło efekt współhodowli z lub EV z komórek nowotworowych z wyłączonym genem MUT na ekspresję markera CAF w sposób zależny od dawki (Rys. 1g ). Zdolność egzogennego MMA do indukowania markerów CAF w fibroblastach była podobna do zdolności CM i pęcherzyków lipidowych z komórek nowotworowych z wyłączonym genem MUT , jak również innych znanych induktorów CAF, w tym TGFβ (Rys. s1h ). Proliferacja nie została zmieniona przez leczenie 1 mM MMA i nieznacznie zmniejszyła się pod wpływem 5 mM MMA (Rys. s1i ). Potwierdziliśmy, że aktywacja CAF przez MMA nie była spowodowana po prostu obniżonym pH lub zmienionym przepływem cyklu TCA, ponieważ inne kwasy ze szlaku metabolizmu propionianu nie były w stanie odtworzyć fenotypu (Rys. s1j ). Co ciekawe, MMA indukuje również produkcję metaloproteinaz macierzy przez CAF (ryc. 1f ), które przyczyniają się do przebudowy ECM, co sprzyja wewnątrznaczyniowemu przedostawaniu się komórek nowotworowych do krwiobiegu we wczesnych stadiach przerzutów 16 .

Fibroblasty leczone MMA wydzielają pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, które wspomagają proagresywne przeprogramowanie w komórkach nowotworowych"

[cedric]

https://www.functionalps.com/blog/2013/ ... or-growth/

PUFA, ketony i ograniczenie cukru sprzyjają wzrostowi guza
Zobacz także:
Jak komórki rakowe przeprogramowują swój metabolizm, aby przetrwać
Organizmy noszące guzy – lipoliza i ketogeneza jako oznaki przewlekłego stresu
Syntaza kwasów tłuszczowych (FAS), witamina D i
wolne od raka kwasy tłuszczowe hamują oddychanie komórkowe
PUFA promują raka
PUFA zmniejszają produkcję energii komórkowej
Izraelski paradoks: dieta bogata w kwasy omega-6 sprzyja chorobie
Podstawy niskiego poziomu cukru we krwi
Dietetyczne PUFA odzwierciedlone w ludzkiej podskórnej tkance tłuszczowej
W stronę morfogenetycznej perspektywy raka
Izraelski paradoks: dieta bogata w kwasy omega-6 sprzyja chorobie
Toksyczność magazynowanych PUFA
Akumulacja i starzenie się
PUFA Cykl Randle'a
Spożycie PUFA przez matkę zwiększa ryzyko raka piersi u potomstwa płci żeńskiej
Spożycie tryptofanu przez matkę a ryzyko raka u potomstwa płci żeńskiej
Poliaminy i rak
Karagen, zapalenie, rak, odporność
Pacjenci z AIDS – wysokie PUFA i wysoki poziom kortyzolu we krwi
Komórki rakowe to to, co jedzą, i tak nie jest Glukoza
Cukier Odżywia Tarczycę

https://www.youtube.com/watch?v=S8o8GvyGRYc

Cytaty Raya Peata, doktora:
„Głód cukru powoduje, że organizm rozkłada białka, aby wytworzyć glukozę, osłabiając odporność organizmu, dostarczając aminokwasy do wzrostu guza i prawdopodobnie dostarczając amoniaku i innych rzeczy, które stymulują wzrost i zakłócają różnicowanie. Uwolnione wolne kwasy tłuszczowe, zarówno w przypadku niedoboru cukru, jak i cukrzycy (w której komórki są pozbawione glukozy), stymulują wzrost guza”.

„Obecnie wiele osób zaleca stosowanie oleju rybiego (lub innych wysoce nienasyconych olejów) w celu zapobiegania lub leczenia raka, a niemal równie powszechne stało się zalecanie diety bezcukrowej, „ponieważ cukier żywi raka”. Często, niesłusznie, mówi się, że to jest znaczenie demonstracji Warburga, że ​​komórki rakowe mają wadę układu oddechowego, która powoduje, że produkują kwas mlekowy z glukozy nawet w obecności tlenu. Komórki rakowe wykorzystują glukozę i aminokwas glutaminę głównie do celów syntetycznych, a tłuszcze jako źródło energii; stymulujący wzrost efekt „niezbędnych kwasów tłuszczowych” (Sueyoshi i Nagao, 1962a; Holley i in., 1974) pokazuje, że pozbawienie guza tych tłuszczów opóźnia jego wzrost. Wielka nieefektywność energetyczna metabolizmu raka, która powoduje, że wytwarza on dużą ilość ciepła i powoduje stres systemowy, niewydolność odporności i utratę wagi, wynika z tego, że syntetyzuje tłuszcz z glukozy i aminokwasów, a następnie utlenia tłuszcz tak, jakby był cukrzycowy.

„Metabolizm nowotworowy” lub metabolizm stresu zwykle wiąże się z nadmiarem hormonów adaptacyjnych, wynikającym z braku równowagi między wymaganiami stawianymi organizmowi a zasobami dostępnymi dla organizmu. Nadmierna stymulacja wyczerpuje glukozę i produkuje kwas mlekowy, a także powoduje wzrost kortyzolu, co powoduje zmianę w kierunku konsumpcji tłuszczu i białka zamiast glukozy. Zwiększony poziom kortyzolu aktywuje efekt Randle'a (hamowanie utleniania glukozy przez wolne kwasy tłuszczowe), przyspiesza rozkład białka na aminokwasy i aktywuje enzym syntazę kwasów tłuszczowych, która wytwarza kwasy tłuszczowe z aminokwasów i pirogronianu, które mają zostać utlenione w „bezcelowym cyklu”, wytwarzając ciepło i zwiększając uwalnianie amoniaku z aminokwasów. Amoniak hamuje oddychanie i stymuluje aktywność glikolityczną”.

„Według Warburga rak ma wyjątkowe zapotrzebowanie na glukozę z powodu „wady układu oddechowego”. Zdolność raka do pochłaniania dużych ilości glukozy oznacza, że ​​organizm interpretuje raka jako stres, ponieważ marnotrawstwo glukozy jest kluczową cechą stresu. Reakcją organizmu na spadek poziomu glukozy jest produkcja większych ilości hormonów nadnerczy, zwłaszcza kortyzolu. Kortyzol zwiększa podaż glukozy we krwi poprzez przekształcanie białek tkankowych w cukier. Ta hormonalna odpowiedź na apetyt na cukier u raka jest główną przyczyną zespołu wyniszczenia, który sprawia, że ​​rak jest tak poważny i który niszczy grasicę, powodując utratę kontroli nad układem odpornościowym. Praca VS Shapota, pokazująca udział glukozy i kortyzolu w raku, dostarcza części kontekstu do zrozumienia implikacji poglądu Warburga na temat raka jako „wady układu oddechowego”.

„Ketony są bardzo ochronne jako paliwo, ale problem polega na tym, że powstają w wyniku stresu metabolicznego. Jeśli wątroba jest wyjątkowo dobra, może przechowywać wystarczającą ilość glikogenu na dzień, ale przewlekły, częsty stres zwykle uszkadza zdolność wątroby do przechowywania glikogenu”.

Cancer Res. 1987 15 lutego;47(4):1065-8.
Stężenia składników odżywczych we krwi i wzrost guza in vivo u szczurów: zależności podczas rozpoczęcia ostrego postu.
Sauer LA, Dauchy RT.
Tempo wzrostu guza in vivo u dorosłych szczurów (o całkowitej masie ciała 250–350 g) jest stymulowane podczas ostrego postu. Nie obserwuje się stymulacji wzrostu guza u głodzonych niedojrzałych szczurów (o całkowitej masie ciała mniejszej niż około 200 g). Różne reakcje wzrostu guza u szczurów z tych dwóch grup wiekowych wydają się zależeć od zwiększonej dostępności dla guza składników odżywczych z zapasów tłuszczu gospodarza u dorosłych szczurów. Niedojrzałe szczury, którym brakuje znaczących zapasów tłuszczu, nie wykazują ani hiperlipemii, ani ketozy podczas postu. Eksperymenty te przeprowadzono w celu określenia zależności między stężeniami składników odżywczych pochodzących z zapasów tłuszczu we krwi a początkiem stymulowanego wzrostu guza u głodzonych dorosłych szczurów. Zwierzęta były dobierane pod względem wielkości guza i wzrostu w okresie karmienia ad libitum poprzedzającym post. Wzrost guza został udokumentowany przez zwiększenie rozmiaru i włączenie [metylo-3H]tymidyny do DNA guza. Mobilizacja zapasów tłuszczu gospodarza prowadząca do zwiększonych stężeń wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu, ciał ketonowych i trójglicerydów we krwi rozpoczęła się około 7 godzin po usunięciu pokarmu i osiągnęła maksimum po około 15 godzinach. Zwiększone tempo wzrostu guza i włączenie tymidyny do DNA guza ściśle korelowało z wyższymi stężeniami krążących składników odżywczych. Zarówno stężenia składników odżywczych, jak i wzrost guza zostały zmniejszone przez ponowne karmienie. Wyniki te sugerują, że dostępność składników odżywczych pochodzących z zapasów tłuszczu gospodarza może ograniczać tempo wzrostu guza in vivo.

Cancer Res. 1986 lipiec;46(7):3469-75.
Stymulacja wzrostu guza u dorosłych szczurów in vivo podczas ostrego postu.
Sauer LA, Nagel WO, Dauchy RT, Miceli LA, Austin JE.
Te eksperymenty badają wzrost wzrostu guza, który występuje u dorosłych szczurów in vivo podczas ostrego postu. Badano wpływ karmienia, postu i niedożywienia na wzrost wątrobiaków Morrisa 5123C i 7288CTC u szczurów Buffalo oraz raka Walkera 256 i mięsaków Jensena u szczurów Sprague-Dawley. Zwierzęta dobierano pod kątem wielkości guza i wzrostu w okresie karmienia ad libitum poprzedzającego post lub niedożywienie. Wzrost guza udokumentowano na podstawie zwiększonego rozmiaru i włączenia [metylo-3H]tymidyny do DNA guza. Post zwiększył tempo wzrostu guzów 3 do 4 razy w porównaniu z tempem mierzonym u karmionych szczurów. Efekt ten rozpoczął się pierwszego dnia postu i zakończył się nagle po ponownym karmieniu. Po ponownym karmieniu wzrost guza zwolnił do tempa u karmionych szczurów. Guzy u karmionych lub głodzonych szczurów nie różniły się pod względem komórkowości ani suchej masy/g mokrej masy. Pozytywna reakcja wzrostu w guzie wymagała lipolizy i ketozy u gospodarza. Nie zaobserwowano żadnej stymulacji podczas ostrego postu ani u niedojrzałych szczurów, ani u dojrzałych szczurów, których masa została zmniejszona przez niedożywienie. Zwierzęta te mają małe zapasy tłuszczu i nie wykazują wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych ani ciał ketonowych we krwi tętniczej podczas ostrego postu. Wreszcie, niedożywienie dorosłych szczurów podniosło stężenia tych składników odżywczych we krwi do wartości pośrednich między tymi u szczurów głodzonych i karmionych. Tempa wzrostu guzów u tych szczurów były pośrednie między tymi u szczurów głodzonych i karmionych. Wyniki potwierdzają hipotezę, że wzrost dostępności wolnych kwasów tłuszczowych i/lub ciał ketonowych jest bodźcem przyspieszającym tempo wzrostu guza w trakcie ostrego postu.

Cancer Res. 1987 kwi 1;47(7):1756-61.
Stymulacja wzrostu guza u dorosłych szczurów in vivo podczas ostrej cukrzycy wywołanej streptozotocyną.
Sauer LA, Dauchy RT
Badano wpływ ostrej cukrzycy na wzrost wątrobiaka Morrisa 7288CTC i mięsaków Jensena u nakarmionych, młodych (mniej niż 200 g) i dorosłych (większych niż 250 g) szczurów. Zwierzęta dobrano pod względem wielkości i wzrostu guza; tempo wzrostu guza było takie samo u nakarmionych, młodych i dorosłych szczurów bez cukrzycy . Cukrzycę wywołano dożylnym wstrzyknięciem streptozotocyny (65 mg/kg całkowitej masy ciała) szczurom z guzem, a zmiany w stężeniu składników odżywczych we krwi tętniczej porównano ze zmianami tempa wzrostu guza i syntezy DNA. U młodych szczurów ostra cukrzyca nie zwiększyła stężenia we krwi składników odżywczych pochodzących z zapasów tłuszczu i nie zwiększyła tempa wzrostu guza. U dorosłych szczurów jednak ostra cukrzyca podniosła stężenie wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu, trójglicerydów i ciał ketonowych we krwi tętniczej do wysokich poziomów i zwiększyła tempo wzrostu guza około trzykrotnie w porównaniu z obserwowanym u szczurów nieleczonych. Krzywe postępu dla mobilizacji zapasów tłuszczu gospodarza i dla włączania [metylo-3H]tymidyny do DNA guza na początku cukrzycy wykazały, że te aktywności były ściśle skorelowane u dorosłych szczurów. Oba procesy zaczęły wzrastać 2 do 4 godzin po leczeniu streptozotocyną, osiągnęły początkowy szczyt po 12 do 16 godzinach, zmniejszyły się do niskiego punktu po 18 do 20 godzinach, a następnie ponownie wzrosły do ​​nowego stanu stacjonarnego po 23 do 24 godzinach. Wyniki wskazują, że tempo wzrostu guza u szczurów in vivo jest ograniczone przez dostępność substancji obecnych w hiperlipemii krwi dorosłych szczurów chorych na cukrzycę. Ścisły związek między lipolizą żywiciela a wzrostem guza sugeruje, że substancja(e) pochodzi(ą) z zapasów tłuszczu żywiciela.

Cancer Res. 1988 Jun 1;48(11):3106-11.
Identyfikacja kwasu linolowego i arachidonowego jako czynników w hiperlipemii krwi, które zwiększają wbudowywanie [3H]tymidyny w wątrobiaka 7288CTC perfundowanego in situ.
Sauer LA, Dauchy RT.
Wzrost guza i wbudowywanie [3H]tymidyny do DNA guza in vivo są zwiększone około 3-krotnie u dorosłych szczurów (powyżej 250 g) po 1 do 2 dniach głodowania lub indukcji cukrzycy streptozotocyną. Te reakcje wzrostu guza wymagają hiperlipemii i są odwracane przez ponowne karmienie lub leczenie insuliną. Nie występują one u młodych szczurów z guzem (poniżej około 150 g), którym brakuje znacznych zapasów tłuszczu. Bezpośredni związek między zwiększonymi wskaźnikami zarówno włączania [3H]tymidyny, jak i wzrostu guza oraz hiperlipemią gospodarza sugeruje, że odnowa komórek guza in vivo u karmionych szczurów jest ograniczona przez substancje obecne we krwi hiperlipemicznej. W tym badaniu zastosowaliśmy procedurę perfuzji guzów litych in situ, aby zmierzyć wrażliwość włączania [3H]tymidyny do guza na krew hiperlipemiczną i zidentyfikować substancje ograniczające szybkość. Tkankowo izolowane wątrobiaki Morrisa (7288CTC) rosnące u młodych lub dorosłych szczurów Buffalo perfundowano krwią od szczurów dawców. Krew hiperlipemiczną do perfuzji uzyskano od 2-dniowego głodzenia szczurów z guzem (Buffalo) lub bez guza (Buffalo lub Lewis). Pod koniec perfuzji guzy znakowano impulsem [3H]tymidyny (2 mikroCi/g szacowanej mokrej masy guza). Wbudowywanie [3H]tymidyny w guzy rosnące u karmionych dorosłych szczurów wzrosło z 80 +/- 5 (SD) dpm/mikrogramów DNA w czasie zerowym (przed perfuzją) do 209 +/- 9 dpm/mikrogramów DNA (n = 3) po perfuzji przez 3 godziny. Guzy rosnące u karmionych lub głodzonych młodych szczurów wykazywały podobne reakcje, a krew hiperlipemiczn a od szczurów bez guzów była tak samo skuteczna jak krew hiperlipemiczn a od szczurów z guzami. Perfuzja guzów rosnących u głodzonych szczurów krwią normolipemiczn a od karmionych dorosłych szczurów zmniejszyła wbudowywanie [3H]tymidyny z 211 +/- 13 dpm/mikrogramów DNA przed perfuzją do 68 +/- 9 dpm/mikrogramów DNA (n = 3) po perfuzji przez 3 godziny. Komórki, osocze i podfrakcje osocza z krwi hiperlipemicznej zrekonstruowano do pełnej krwi przy użyciu osocza, komórek i pełnej krwi, odpowiednio, od karmionych szczurów, a mieszaniny perfundowano do guzów rosnących u karmionych dorosłych szczurów. Mieszaniny zawierające osocze hiperlipemiczne, ekstrakty lipidowe (etanol:aceton, 1:1) osocza hiperlipemicznego lub albuminę z osocza hiperlipemicznego zwiększyły wbudowywanie [3H]tymidyny w guz. Stężenia wolnych kwasów tłuszczowych wzrosły około pięciokrotnie w osoczu hiperlipemicznym, a perfuzja guzów z krwią normolipemiczną zawierającą dodane kwasy linolowy i arachidonowy zwiększyła wbudowywanie [3H]tymidyny. Mieszaniny krwi zawierające kwasy palmitynowy, stearynowy i oleinowy były nieaktywne. (STRESZCZENIE OGRANICZONE DO 400 SŁÓW)

J Nutr. 1997 lipiec;127(7):1412-21.
Dietetyczne spożycie kwasu linolowego kontroluje stężenie kwasu linolowego w osoczu krwi tętniczej oraz tempo wzrostu i wychwytu kwasu linolowego oraz metabolizmu w wątrobiaku 7288CTC u szczurów rasy Buffalo.
Sauer LA, Dauchy RT, Blask DE.
W tym badaniu przetestowaliśmy hipotezę, że dietetyczne spożycie kwasu linolowego kontroluje stężenie kwasu linolowego w osoczu krwi tętniczej oraz tempo wzrostu guza i metabolizm kwasu linolowego in vivo. Siedem grup młodych samców szczurów rasy Buffalo (11-21 szczurów/grupę) miało swobodny dostęp do półoczyszczonych diet zawierających różne ilości kukurydzy i/lub oleju z oliwek. Cztery inne grupy (7-11 szczurów/grupę) były w 30% ograniczone pod względem energii. Każdy eksperyment obejmował okresy wzrostu szczura i stabilizacji lipidów w osoczu (6 tyg.), pomiar średnich dziennych stężeń kwasów tłuszczowych w osoczu krwi tętniczej (3 tyg.), chirurgiczne wszczepienie podskórnego izolowanego z tkanki wątrobiaka 7288CTC, wzrost guza i pobranie (2-4 tyg.). Stężenia kwasu linolowego + arachidonowego (P = 0,007) i kwasu oleinowego (P = 0,002) w osoczu krwi tętniczej wzrosły wraz ze wzrostem spożycia kwasów linolowego i oleinowego w diecie. U szczurów, którym zapewniono swobodny dostęp do pożywienia, wzrost guza był bezpośrednio zależny od stężeń kwasu linolowego (P < 0,001) i arachidonowego (P = 0,04) w osoczu. Wzrost guza u szczurów z ograniczoną podażą energii zależał wyłącznie od stężenia kwasu linolowego (P = 0,008). Samo ograniczenie energii spowodowało zahamowanie wzrostu niezależnie od stężenia kwasu linolowego w osoczu. Stężenia kwasu linolowego i całkowitych kwasów tłuszczowych w triacyloglicerolach guza były bezpośrednio zależne od stężenia kwasu linolowego w osoczu u szczurów, którym zapewniono swobodny dostęp do pożywienia (P = 0,009). Hepatoma 7288CTC (zarówno in vivo, jak i podczas perfuzji in situ) potwierdziło zależną od dawki konwersję (P < 0,001) kwasu linolowego w osoczu do mitogenu, kwasu 13-hydroksy-9, 11-oktadekadienoic. Wnioskujemy, że zwiększone stężenia kwasu linolowego w osoczu krwi tętniczej, spowodowane zwiększonym spożyciem w diecie, specyficznie stymulują wzrost, magazynowanie lipidów i metabolizm kwasu linolowego w hepatoma 7288CTC in vivo.

Cancer Res. 1983 sierpień;43(8):3497-503.
Wykorzystanie ciał ketonowych, glukozy, kwasu mlekowego i aminokwasów przez guzy in vivo u głodzonych szczurów.
Sauer LA, Dauchy RT.
Różnice tętniczo-żylne dla acetooctanu, beta-hydroksymaślanu, glukozy, kwasu mlekowego i glutaminy oraz innych aminokwasów mierzono w wątrobiakach Morrisa 5123C, 7777 i 7288CTCF oraz sarkokarcynomie Walkera 256 in vivo u szczurów głodzonych przez 2 dni. Stężenia acetooctanu i beta-hydroksymaślanu w pełnej krwi tętniczej głodzonych szczurów z guzami wynosiły odpowiednio 0,52 +/- 0,06 i 1,82 +/- 0,19 mM (SE, n = 38). Oba ciała ketonowe zostały wykorzystane przez guzy, a wskaźniki wykorzystania były bezpośrednio związane ze wskaźnikami podaży. Średnie wskaźniki wykorzystania dla acetooctanu i beta-hydroksymaślanu wynosiły odpowiednio 13,9 +/- 2,9 (zakres od 0 do 64; n = 30) i 24,7 +/- 4,4 (zakres od 0 do 145; n = 38) nmol/min/g mokrej masy guza. Osiem guzów wytwarzało acetooctan, prawdopodobnie z wykorzystanego beta-hydroksymaślanu. Średnio 52% acetooctanu i 30% beta-hydroksymaślanu przenoszonego we krwi tętniczej zostało usunięte podczas jednego przejścia przez guzy. Stężenia glukozy i glutaminy w pełnej krwi tętniczej szczurów z guzami na czczo (n = 38) wynosiły odpowiednio 6,55 +/- 0,3 i 0,76 +/- 0,02 mM; oba te substraty były wykorzystywane w tempie wprost proporcjonalnym do szybkości podaży. Średnie tempo wykorzystania glukozy i glutaminy dla wszystkich guzów u szczurów na czczo wynosiło odpowiednio 101 +/- 11 (zakres od 3 do 313) i 8,2 +/- 1,1 (zakres od 0 do 25,1) nmol/min/g mokrej masy guza. Wykorzystano 36% glukozy i 25% glutaminy dostarczonej do guzów. Porównanie (za pomocą regresji liniowej i analizy kowariancji) szybkości podaży i wykorzystania glukozy i glutaminy w guzach rosnących u szczurów głodzonych i karmionych wskazało, że te substraty są wykorzystywane wydajniej przez guzy rosnące u zwierząt głodzonych. Kwas mlekowy był wytwarzany lub wykorzystywany w zależności od stężenia pełnej krwi tętniczej. Produkcja lub wykorzystanie występowało odpowiednio, gdy stężenie mleczanu w krwi tętniczej było mniejsze lub większe niż 1 do 3 mM. Aminokwasy pełnej krwi tętniczej (z wyjątkiem glutaminy) były wykorzystywane w szybkościach od 1 do 4 nmol/min/g mokrej masy guza. Wyniki wskazują, że produkcja energii na potrzeby wzrostu guza u szczurów głodzonych jest wspierana, częściowo, przez zwiększoną dostępność ciał ketonowych, przez zwiększoną wydajność wykorzystania glukozy i glutaminy, a w pewnych okolicznościach przez wykorzystanie kwasu mlekowego.

Cell Cycle. 2011 Apr 15;10(8):1271-86. doi: 10.4161/cc.10.8.15330.
Ketony i mleczan zwiększają „macierzystość” komórek rakowych, powodując nawroty, przerzuty i słabe wyniki kliniczne w raku piersi: osiągnięcie medycyny spersonalizowanej za pomocą Metabolo-Genomics.
Martinez-Outschoorn UE, Prisco M, Ertel A, Tsirigos A, Lin Z, Pavlides S, Wang C, Flomenberg N, Knudsen ES, Howell A, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP.
Wcześniej wykazaliśmy, że metabolity o wysokiej energii (mleczan i ketony) „zasilają” wzrost guza i eksperymentalne przerzuty w modelu ksenograftu in vivo, najprawdopodobniej poprzez napędzanie oksydacyjnego metabolizmu mitochondrialnego w komórkach raka piersi. Aby zrozumieć mechanistycznie, w jaki sposób te metabolity wpływają na zachowanie komórek nowotworowych, zastosowaliśmy profilowanie transkrypcyjne całego genomu. Krótko mówiąc, ludzkie komórki raka piersi (MCF7) hodowano z mleczanem lub ketonami, a następnie poddano je analizie transkrypcyjnej (macierz eksonowa). Co ciekawe, nasze wyniki pokazują, że leczenie tymi wysokoenergetycznymi metabolitami zwiększa ekspresję transkrypcyjną profili genów normalnie związanych z „macierzystością”, w tym genów regulowanych w embrionalnych komórkach macierzystych (ES). Podobnie obserwujemy, że mleczan i ketony promują wzrost prawdziwych komórek ES, zapewniając walidację funkcjonalną. „Podpisy genów” indukowane mleczanem i ketonem były w stanie przewidzieć złe wyniki kliniczne (w tym nawrót i przerzuty) w kohorcie ludzkich pacjentów z rakiem piersi. Łącznie nasze wyniki są zgodne z ideą, że wykorzystanie mleczanu i ketonów w komórkach nowotworowych promuje fenotyp „komórek macierzystych raka”, co skutkuje znacznym zmniejszeniem przeżywalności pacjentów. Jednym z możliwych mechanizmów, za pomocą których te wysokoenergetyczne metabolity mogą indukować macierzystość, jest zwiększenie puli acetylo-CoA, co prowadzi do zwiększonej acetylacji histonów i podwyższonej ekspresji genów. Tak więc nasze wyniki mechanistycznie sugerują, że wynik kliniczny w raku piersi może być po prostu określony przez epigenetykę i metabolizm energetyczny, a nie przez akumulację określonych „klasycznych” mutacji genów. Sugerujemy również, że pacjenci z rakiem wysokiego ryzyka (identyfikowani przez sygnatury genów mleczanowych/ketonowych) mogliby być leczeni nowymi terapiami ukierunkowanymi na oksydacyjny metabolizm mitochondrialny, takimi jak przeciwutleniacz i „trucizna mitochondrialna” metformina. Na koniec proponujemy, aby to nowe podejście do spersonalizowanej medycyny onkologicznej nazwać „metabolo-genomiką”, która obejmuje cechy zarówno 1) metabolizmu komórkowego, jak i 2) profilowania transkrypcyjnego genów. Co ważne, to potężne nowe podejście bezpośrednio łączy metabolizm komórek nowotworowych z wynikiem klinicznym i nowymi strategiami terapeutycznymi w celu zahamowania cyklu TCA i fosforylacji oksydacyjnej mitochondriów w komórkach nowotworowych.

Rak. 15 lutego 1988;61(4):689-701.
Limfocyty krwi obwodowej od pacjentów z rakiem nie mają receptorów interleukiny-2.
Hakim AA.
Kiedy komórki nowotworowe rozwijają się u zdrowych dorosłych, aktywują one komórkowy układ odpornościowy – komórki NK (natural killers), swoiste dla antygenu limfocyty cytotoksyczne (CTL) i syntezę swoistych dla antygenu przeciwciał cytotoksycznych. Mają one na celu zabicie komórek intruzów. Jednak u pacjentów z rakiem guz nadal rośnie. W miarę proliferacji komórek nowotworowych wykazano, że uwalniają one czynniki, które pośredniczą w inaktywacji układu odpornościowego gospodarza. Badanie udokumentowane w tym artykule dotyczyło limfocytów krwi obwodowej, komórek jednojądrowych (MNC), komórek NK, pomocniczych komórek T (THC). Badanie to potwierdziło interakcję uwolnionych czynników inhibitorowych z tymi komórkami jednojądrowymi. Komórki NULL od zdrowych dorosłych reagujących na interleukinę-2 (IL-2) i komórki NILL od pacjentów z przerzutowym rakiem piersi niereagującym na IL-2 zostały również wyizolowane za pomocą standardowej techniki przypinania przeciwciał. Komórki uzyskano od osób w tym samym wieku: dziesięciu zdrowych dorosłych; dziesięciu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi w stadium I, II, III i IV (BCa-I, BCa-II, BCa-III i BCa-IV lub MBCa); oraz dziesięciu pacjentów z łagodną chorobą piersi (BBD). Zbadano wrażliwość tych komórek THC, PBMNC, NK, NULL i NILL in vitro na stopniowane poziomy fitohemaglutyniny (PHA), konkanawaliny A (Con A) i rekombinowanej interleukiny-2 (rIL-2). Reaktywność monitorowano poprzez wychwyt 3H-tymidyny (3H-TdR), produkcję i uwalnianie IL-2, receptora interleukiny-2 (IL-2R) oraz aktywność cytotoksyczną wobec komórek K-562 i krótkoterminowych linii komórkowych raka piersi. Brak funkcjonalnego IL-2R w limfocytach krwi obwodowej od pacjentów z przerzutowym rakiem piersi potwierdzono nieistotnym statystycznie wiązaniem przeciwciała anty-Tac. Zaobserwowano, że wzrost ekspresji antygenu powierzchniowego komórki GP-120 jest związany z aktywacją in vitro komórek T od zdrowych dorosłych i od pacjentów z łagodną chorobą piersi, ale nie komórek T od pacjentów z rakiem piersi. Badania biochemiczne GP-120 przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej połączonej z blottingiem nitrocelulozowym potwierdziły, że glikoproteina była oporna na trypsynę i chymotrypsynę, ale podatna na pronazę. Zawierała kwas sialowy i laktozaminoglikan jako cukry O-połączone. Można go było oznaczyć pariodatem/NaB(3H4) i jest rozpoznawany przez przeciwciała monoklonalne MAbT-305. Zawierał kwas sialowy połączony (2—3) z galaktozą. (STRESZCZENIE OGRANICZONE DO 400 SŁÓW)

Kiedy komórki nowotworowe zostaną wszczepione zdrowemu gospodarzowi, rzadko rosną, ale kiedy zostaną wszczepione gospodarzowi, który już ma raka, rosną. (Hakim, 1988.) Zdrowy gospodarz dostarcza wiele czynników regeneracyjnych, chory gospodarz dostarcza dodatkowe czynniki szkodliwe, ale niewiele czynników regeneracyjnych (Chekulaev i in., 1987.) - Ray Peat, PhD

Biokhimiia. 1987 Sep;52(9):1501-11.
[Aktywacja lipolizy i ketogenezy u zwierząt z guzami jako odzwierciedlenie przewlekłych stanów stresowych].
[Artykuł w języku rosyjskim]
Chekulaev VA, Shelepov VP, Pasha-zade GR, Shapot VS.
Aby wyjaśnić osobliwości metabolizmu mózgu u organizmów z guzami , porównano zawartość tętniczo-żylną (AV) glukozy, acetooctanu (Ac-Ac), beta-hydroksybutyratu (beta-HB) i nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych (NEFA) w rozwijającym się wątrobiaku Zajdeli (ZAH) i wątrobiaku litym 27 (H-27). Analiza wzorców metabolicznych zdrowych, głodnych i karmionych biorców (ZAH i H-27) ujawniła nieadekwatność koncepcji dotyczących anoreksji jako przyczyny zaburzeń metabolizmu węglowodanów i lipidów. W organizmach noszących guzy lipoliza i ketogeneza odzwierciedlają przewlekły stres wywołany guzem. Wchłanianie beta-HB i uwalnianie Ac-Ac przez mózg obserwowano na wszystkich etapach wzrostu złośliwego. Jest to prawdopodobnie spowodowane częściowym przestawieniem metabolizmu mózgu na źródła energii niewęglowodanowej. Ponadto pewne etapy wzrostu guza są związane z aktywną asymilacją NEFA przez mózg. Ustalono korelację między różnicą AV w odniesieniu do glukozy i Ac-Ac, a także między zawartością glukozy i NEFA. Przyjęto, że różnica AV w glukozie jest głównym regulatorem metabolizmu ciał ketonowych.

Prog Clin Biol Res. 1983;111:89-109.
Metabolizm energetyczny w urazach i sepsie: rola tłuszczu.
Wolfe RR, Shaw JH, Durkot MJ.
Wydaje się, że nie ma wątpliwości, że istnieją sygnały zwiększonej mobilizacji tłuszczu w przypadku wstrząsu, urazu i sepsy. To, czy sygnały te odzwierciedlają rzeczywisty wzrost mobilizacji, zależy od wielu zmiennych, w tym stanu układu sercowo-naczyniowego. Hipotetyczny schemat oparty na naszych własnych eksperymentach w fazach hiperdynamicznych odpowiedzi na oparzenie i sepsę przedstawiono na rysunku 8. Zgodnie z tym schematem katecholaminy stymulują lipolizę w tkance tłuszczowej, co powoduje uwalnianie glicerolu i FFA do osocza w zwiększonym tempie. Glicerol jest usuwany przez wątrobę i przekształcany w glukozę – proces ten jest stymulowany między innymi przez glukagon. Część zwiększonego przepływu FFA jest również usuwana przez wątrobę, po czym kwasy tłuszczowe są włączane do VLDL i ponownie uwalniane do osocza. Zwiększone poziomy FFA wywierają również tłumiący wpływ na czynniki stymulujące wątrobową produkcję glukozy. Na obwodzie osoczowe FFA, jak również kwasy tłuszczowe VLDL są wchłaniane w zwiększonym tempie. Tkanki są dostrojone do utleniania tłuszczu, a w konsekwencji większość produkcji energii pochodzi z utleniania tłuszczu. Zwiększone kwasy tłuszczowe wywierają hamujący wpływ na całkowite utlenianie glukozy, więc chociaż glukoza może być wchłaniana w przyspieszonym tempie, względny udział utleniania glukozy w całkowitej produkcji energii może spaść. Zamiast być całkowicie utlenionym, pirogronian jest redukowany do mleczanu i uwalniany do osocza w przyspieszonym tempie. Mleczan przyczynia się następnie do produkcji glukozy w wątrobie, kończąc cykliczny proces zwany cyklem Cori. Chociaż wszystkie aspekty tego schematu są poparte danymi wyróżnionymi w tym artykule, z pewnością musi to być nadmierne uproszczenie ogólnej odpowiedzi metabolizmu substratu na uraz i sepsę. Celem niniejszego artykułu jest podkreślenie potencjalnej roli tłuszczu jako regulatora reakcji metabolicznej oraz zasugerowanie, że zwiększona mobilizacja i utlenianie tłuszczu stanowi jedną z podstawowych reakcji na stres .

Cell Cycle. 2010 Sep 1;9(17):3506-14. Epub 2010 Sep 21.
Ketony i mleczan „zasilają” wzrost guza i przerzuty: dowody na to, że komórki raka nabłonkowego wykorzystują oksydacyjny metabolizm mitochondrialny.
Bonuccelli G1, Tsirigos A, Whitaker-Menezes D, Pavlides S, Pestell RG, Chiavarina B, Frank PG, Flomenberg N, Howell A, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP.
Wcześniej zaproponowaliśmy nowy model zrozumienia „efektu Warburga” w metabolizmie guza. W tym schemacie fibroblasty związane z rakiem przechodzą glikolizę tlenową, a powstałe bogate w energię metabolity są następnie przenoszone do komórek raka nabłonkowego, gdzie wchodzą w cykl TCA, co skutkuje wysoką produkcją ATP poprzez fosforylację oksydacyjną. Nazwaliśmy ten nowy paradygmat „odwrotnym efektem Warburga”. Tutaj bezpośrednio oceniamy, czy produkty końcowe glikolizy tlenowej (3-hydroksymaślan i L-mleczan) mogą stymulować wzrost guza i przerzuty, używając ksenograftów raka piersi MDA-MB-231 jako układu modelowego. Dokładniej, pokazujemy, że podanie 3-hydroksymaślanu (ciała ketonowego) zwiększa wzrost guza o ~2,5-krotnie, bez żadnego mierzalnego wzrostu waskularyzacji/angiogenezy guza. Zarówno 3-hydroksymaślan, jak i L-mleczan działały jako chemoatraktanty, stymulując migrację komórek raka nabłonkowego. Chociaż L-mleczan nie zwiększał wzrostu guza pierwotnego, stymulował powstawanie przerzutów do płuc o ~10-krotnie. W związku z tym dochodzimy do wniosku, że ketony i mleczan napędzają wzrost guza i przerzuty , dostarczając dowodów funkcjonalnych na poparcie „odwrotnego efektu Warburga”. Ponadto omawiamy możliwość, że nierozsądne może być stosowanie roztworów dożylnych zawierających mleczan (takich jak mleczan Ringera lub roztwór Hartmanna) u pacjentów z rakiem, biorąc pod uwagę dramatyczne właściwości L-mleczanu sprzyjające przerzutom. Ponadto przedstawiamy dowody na regulację w górę oksydacyjnego metabolizmu mitochondrialnego i cyklu TCA w ludzkich komórkach raka piersi in vivo, poprzez analizę informatyczną istniejących surowych profili transkrypcyjnych komórek nabłonkowego raka piersi i sąsiadujących komórek podścieliska. Na koniec, nasze odkrycia mogą wyjaśnić, dlaczego u pacjentów z cukrzycą występuje zwiększona częstość występowania raka z powodu zwiększonej produkcji ketonów i tendencji do autofagii/mitofagii w tkance tłuszczowej.

Brain Dev. 2010 kwiecień;32(4):318-22. doi: 10.1016/j.braindev.2009.04.009. Epub 2009 maj 13.
Wzrost guza u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego na diecie ketogenicznej.
Chu-Shore CJ1, Thiele EA.
CEL:
Pojawiają się nowe dowody na to, że dostępność składników odżywczych odgrywa kluczową rolę w regulacji szlaku sygnałowego kompleksu docelowego rapamycyny ssaków-1 (mTORC1) w nowotworach u ludzi. Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) to choroba genetyczna, która powoduje wzrost zmian hamartomatycznych w wielu narządach z powodu niewystarczającego hamowania szlaku mTORC1. Mniejszość pacjentów z TSC, u których rozwija się padaczka nieuleczalna za pomocą standardowych leków przeciwdrgawkowych i/lub leczenia chirurgicznego, jest leczona dietą ketogeniczną. Aby uzyskać wgląd w skutki manipulacji składnikami odżywczymi na wzrost guza w tym schorzeniu, opisujemy nasze doświadczenia w unikalnej grupie pacjentów z rozpoznanym zespołem stwardnienia guzowatego, którzy stosują dietę ketogeniczną w celu kontroli napadów.
METODY:
Przeprowadzono retrospektywny przegląd wykresów pacjentów z TSC leczonych dietą ketogeniczną w okresie od stycznia 2002 r. do maja 2007 r. w Massachusetts General Hospital.
WYNIKI:
Pięciu pacjentów z pewnym TSC poddano seryjnym badaniom obrazowym w celu określenia wzrostu guza podczas stosowania diety ketogenicznej lub nie wykonano żadnych badań obrazowych przed rozpoczęciem stosowania diety i po jej zakończeniu. U trzech z pięciu pacjentów, wszystkich dzieci, nastąpiła progresja znanego guza lub guzów lub rozwój nowego guza podczas stosowania diety ketogenicznej.
WNIOSEK:
W tej ograniczonej serii przypadków pięciu pacjentów z TSC dieta ketogeniczna nie spowodowała regresji guza ani nie zahamowała wzrostu guzów związanych z TSC.

Cell Cycle. 2012 Nov 1;11(21):3964-71. doi: 10.4161/cc.22137. Epub 2012 Sep 19.
Wykorzystanie ciał ketonowych napędza wzrost guza i przerzuty.
Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, Whitaker-Menezes D, Howell A, Sotgia F, Lisanti MP.
Wcześniej zaproponowaliśmy, że kataboliczne fibroblasty generują mitochondrialne paliwa (takie jak ciała ketonowe), aby promować anaboliczny wzrost ludzkich komórek rakowych i ich rozprzestrzenianie się przerzutowe. Nazwaliśmy ten nowy paradygmat „dwukompartmentowym metabolizmem guza”. Tutaj dalej przetestowaliśmy tę hipotezę, stosując podejście genetyczne. W tym celu wygenerowaliśmy fibroblasty zimmortalizowane hTERT, nadmiernie eksprymujące enzymy ograniczające szybkość, które promują produkcję ciał ketonowych, mianowicie BDH1 i HMGCS2. Podobnie, wygenerowaliśmy ludzkie komórki raka piersi MDA-MB-231 nadmiernie eksprymujące kluczowe enzymy, które umożliwiają ponowne wykorzystanie ciał ketonowych, OXCT1/2 i ACAT1/2. Co ciekawe, nasze wyniki bezpośrednio pokazują, że ketogeniczne fibroblasty są kataboliczne i przechodzą autofagię, z utratą ekspresji białka caveolin-1 (Cav-1). Ponadto, ketogeniczne fibroblasty zwiększają masę mitochondrialną i wzrost sąsiadujących komórek raka piersi. Jednak, co najważniejsze, ketogeniczne fibroblasty również skutecznie promują wzrost guza, bez znaczącego wzrostu angiogenezy guza. Wreszcie, komórki MDA-MB-231 nadmiernie eksprymujące enzymy wymagane do ponownego wykorzystania ketonów wykazują drastyczny wzrost wzrostu guza i zdolności przerzutowej. Nasze dane dostarczają niezbędnych dowodów genetycznych, że produkcja i ponowne wykorzystanie ciał ketonowych napędzają progresję guza i przerzuty. W związku z tym inhibitory ketonowe powinny być projektowane jako nowe terapeutyki do skutecznego leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem, z nawrotem guza i chorobą przerzutową. Podsumowując, ciała ketonowe zachowują się jak onko-metabolity, a my bezpośrednio pokazujemy, że enzymy HMGCS2, ACAT1/2 i OXCT1/2 są bona fide metabolicznymi onkogenami.

Cell Cycle. 2012 Nov 1; 11(21): 3956–3963.
Ciała ketonowe i dwukompartmentowy metabolizm guza: produkcja ketonów podścieliskowych napędza biogenezę mitochondriów w komórkach raka nabłonkowego
Ubaldo E. Martinez-Outschoorn, Zhao Lin, Diana Whitaker-Menezes, Anthony Howell, Michael P. Lisanti i Federica Sotgia
Wcześniej zasugerowaliśmy, że metabolizm ciał ketonowych ma kluczowe znaczenie dla progresji guza i przerzutów. Tutaj, wykorzystując system współhodowli wykorzystujący ludzkie komórki raka piersi (MCF7) i fibroblasty zimmortalizowane hTERT, dostarczamy nowych dowodów bezpośrednio wspierających tę hipotezę. Dokładniej, pokazujemy, że enzymy wymagane do produkcji ciał ketonowych są silnie regulowane w fibroblastach związanych z rakiem. Wydaje się, że jest to mechanistycznie kontrolowane przez ekspresję kaweoliny-1 (Cav-1) w podścielisku i/lub głodzenie surowicy. Ponadto leczenie ciałami ketonowymi (takimi jak 3-hydroksybutyrat i/lub butanodiol) jest wystarczające do napędzania biogenezy mitochondrialnej w ludzkich komórkach raka piersi. Obserwację tę potwierdzono również bezstronną analizą proteomiczną. Co ciekawe, inhibitor MCT1 był wystarczający, aby zablokować początek biogenezy mitochondrialnej w ludzkich komórkach raka piersi, co sugeruje możliwą drogę do terapii przeciwnowotworowej. Na koniec, wykorzystując próbki ludzkiego guza raka piersi, bezpośrednio potwierdziliśmy, że enzymy związane z produkcją ciał ketonowych (HMGCS2, HMGCL i BDH1) były preferencyjnie wyrażane w podścielisku guza. Odwrotnie, enzymy związane z ponownym wykorzystaniem ketonów (ACAT1) i biogenezą mitochondrialną (HSP60) były selektywnie związane z przedziałem komórek guza nabłonkowego. Nasze obecne odkrycia są zgodne z modelem „dwukompartmentowego metabolizmu guza”. Ponadto sugerują, że powinniśmy ukierunkować metabolizm ciał ketonowych jako nowy obszar odkrywania leków w celu zapobiegania i leczenia ludzkich nowotworów.

Front. Endocrinol., 02 lutego 2016
Fenofibrat indukuje produkcję ciał ketonowych w komórkach czerniaka i glejaka
Maja M. Grabacka, Anna Wilk, Anna Antonczyk, Paula Banks, Emilia Walczyk-Tytko, Matthew Dean, Malgorzata Pierzchalska i Krzysztof Reiss
„Zdolność komórek nowotworowych do produkcji ciał ketonowych opisana w tym artykule znacznie różni się od poprzednich raportów, w tym serii artykułów (58–60) grupy Lisanti i współpracowników dotyczących możliwości ketogenezy w fibroblastach podścieliska otaczających zmiany raka piersi. W tych artykułach autorzy wykazali, że komórki nowotworowe aktywnie przyczyniają się do przeprogramowania metabolicznego fibroblastów podścieliska i wykorzystują późniejsze zużycie ciał ketonowych do wytwarzania energii. Jest to szczególna właściwość nowotworów pochodzących z nabłonka, takich jak rak piersi, ponieważ inne typy nowotworów nie wyrażają właściwego mechanizmu enzymatycznego do wykorzystania ciał ketonowych jako źródła energii (25, 28, 34). Częściej nowotwory takie jak neuroblastoma czy astrocytoma absorbują ciała ketonowe, ale wykorzystują je do syntezy lipidów, a nie do produkcji energii (61–63).”
„Podsumowując, jest dość zaskakujące, że fenofibrat jest w stanie przeprogramować szlaki metaboliczne czerniaka i glejaka w taki sposób, że cierpią one na niedobór energii, ale nadal są zmuszone do produkcji ciał ketonowych. To odkrycie jest ważne, ponieważ, o ile nam wiadomo, ketogeneza w komórkach nowotworowych nie została wcześniej opisana, a leżący u jej podstaw mechanizm wciąż czeka na odkrycie. Ciała ketonowe uwalniane przez komórki glejaka mogą służyć nie tylko jako paliwo, ale także jako cytoochronna cząsteczka sygnałowa dla neuronów w mikrośrodowisku otaczającym tkankę guza”.

Opublikowano w Ogólne .

Oznaczono tagami: glikoliza tlenowa , rak , wolne kwasy tłuszczowe , wzrost , dieta ketogeniczna , ketony , mleczan , płyn Ringera mleczanowego , dieta niskowęglowodanowa , metabolizm , przerzuty , metabolizm oksydacyjny , tłuszcze wielonienasycone , wielonienasycone kwasy tłuszczowe , głód , stres , guz , Warburg .

Komentarze wyłączoneo wielonienasyconych kwasach tłuszczowych, ketonach i ograniczeniu cukru sprzyjających wzrostowi guza
Przez Team FPS – 5 stycznia 2013

« Temperatura ciała, metabolizm i otyłośćPrzepływ energii: świat roślin i zwierząt »

[cedric]

https://web.archive.org/web/20201031095 ... periactin/
Podaj Periactin.
przez DanM@cowseatgrass · Opublikowano 22 października 2015 · Zaktualizowano26 sierpnia 2016


Ten lek przeciwhistaminowy, chlorowodorek cyproheptadyny, sprzedawany pod nazwą handlową Periactin, można kupić w aptece za około 10 dolarów za 100 tabletek po 4 mg (w Australii recepta nie jest wymagana).

Nie tylko udowodniono jego skuteczność w leczeniu zaawansowanego raka, ale ma on również wiele zalet i niewiele znanych skutków ubocznych. Bardzo pomaga w jakości snu (i jego długości) i był stosowany w celu poprawy objawów depresji i lęku, a także w leczeniu migren (i klasterowych bólów głowy). Jest również przydatny w leczeniu alergii, problemów trawiennych, odstawienia tytoniu (i innych uzależniających substancji), zespołu serotoninowego (często spowodowanego długotrwałym stosowaniem „antydepresyjnych” SSRI i pokrewnych leków zwiększających poziom serotoniny), a także wielu innych problemów metabolicznych.

Został opisany jako cudowny lek, z niemal tak wieloma korzystnymi zastosowaniami jak aspiryna. Niestety jednak, jako lek przeciwhistaminowy pierwszej generacji nie jest już objęty patentem (a zatem nie jest zbyt dochodowy), a jego stosowanie nie jest mocno promowane ani zachęcane, ani też nie jest powszechnie stosowane ani przepisywane. Krążą pogłoski, że może zostać wycofany z produkcji w przyszłym roku.

Cyproheptadyna, lek przeciwhistaminowy, hamuje proliferację komórek raka wątrobowokomórkowego poprzez blokowanie postępu cyklu komórkowego poprzez aktywację kinazy P38 MAP

#serotoninowasmutek
#raypeat

https://www.doz.pl/apteka/p836-Peritol_ ... tki_20_szt.
Opis
Peritol to lek przeciwalergiczny - antagonista histaminy i serotoniny. Tabletki Peritol są stosowane w świądzie, wysypkach polekowych, kontaktowym zapaleniu skóry, miejscowej reakcji alergicznej wywołanej przez owady, w bólach głowy o podłożu naczyniowym, a także u osób z jadłowstętem psychicznym.

Skład
Substancją czynną jest cyproheptadyna.

[cedric]

serotonina "szczęścia" (z tryptofanu)

https://haidut.me/?p=2664
Serotonina (5-HT) wspomaga wzrost guza, prawdopodobnie we wszystkich typach raka
hajdut 25 sierpnia 2024 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Zła serotonina (5-HT) uderza ponownie. Tym razem ujawniając się jako silny promotor wzrostu guza. Kortyzol jest kolejnym, wbrew temu, co medycyna mówi i praktykuje w odniesieniu do kortyzolu, a biorąc pod uwagę, że kortyzol i serotonina promują syntezę siebie nawzajem, nie jest zaskoczeniem, że serotonina promuje wzrost guza. Podczas gdy badanie koncentrowało się tylko na jednym typie guza, autorzy wyjaśniają, że mechanizm serotonizacji jest bardzo ogólny i obserwowany w większości innych typów guzów, więc wyniki prawdopodobnie dotyczą wszystkich nowotworów. Potwierdza to kilka ostatnich publikacji wykazujących korzystne działanie antagonisty serotoniny, cyproheptadyny, w szerokiej gamie nowotworów zarówno litych, jak i hematologicznych. Istnieje nawet studium przypadku terminalnego przerzutowego raka wątroby u pacjenta, który został całkowicie wyleczony przez cyproheptadynę w ciągu zaledwie 2 tygodni. Podsumowując, jest to druzgocący werdykt dla serotoniny i jej promotorów w Big Pharma, organizacjach medycznych i agencjach zdrowia publicznego.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07751-z

https://www.bcm.edu/news/serotonin-prod ... ain-tumors

https://d.newswise.com/articles/seroton ... mor-growth

„…Czy neurony odgrywają rolę we wzroście i rozwoju guza mózgu? Naukowcy ze St. Jude Children's Research Hospital i Baylor College of Medicine mają dowody pokazujące, że w przypadku dziecięcych wyściółczaków tak. Nie ma ukierunkowanych terapii dostępnych w leczeniu wyściółczaków, w dużej mierze z powodu braku zrozumienia mikrośrodowiska guza. Wykorzystując niedawno opracowany model mysi, naukowcy zbadali interakcję między komórkami wyściółczaka a otaczającymi neuronami. Odkryli, że nadmierna aktywacja określonego podzbioru neuronów ma różne skutki dla proliferacji komórek guza. Zwiększona produkcja serotoniny w mikrośrodowisku guza napędza wzrost guza . Odkrycia zostały opublikowane dzisiaj w Nature .”

„…Jest to szczególnie istotne w przypadku trudnych do leczenia nowotworów, takich jak ependymoma, trzeci najczęściej występujący typ guza mózgu u dzieci . Niniejsze badanie oferuje fundamentalne spostrzeżenia na temat tego, w jaki sposób regulacja ependymoma jest dotknięta otaczającym środowiskiem neuronalnym. Ependymoma jest powiązany ze słabym przeżyciem i wynikami neuropoznawczymi z powodu braku dostępnych terapii ukierunkowanych . Nowo opracowany model myszy z powodzeniem naśladuje agresywną postać raka spowodowaną fuzją genów między ZFTA i RELA , która tworzy nieuczciwy czynnik transkrypcyjny, który napędza wzrost guza. Model ten pozwolił badaczom, w tym Mackowi, w końcu uzyskać wgląd w biologię choroby, której brak od samego początku utrudniał prace nad odkrywaniem leków”.

„…Naukowcy odkryli, że w wyściółczaku wzbogacono ścieżki zaangażowane w funkcję neuronalną i neurotransmisję, co sugeruje nie tylko interakcję neuronalną guza, ale zależność . Dalsza analiza tego powiązania skierowała ich w stronę neuronów serotonergicznych, odpowiedzialnych za produkcję neuroprzekaźnika serotoniny . Wzbogacenie transporterów serotoniny w komórkach guza sugerowało, że komórki guza pobierają serotoninę ze swojego środowiska , ale nie było jasne, dlaczego. „Odkryliśmy, że serotonina dodana do białek histonowych jest modyfikacją krytyczną dla wzrostu guza wyściółczaka ” — dodał pierwszy autor Hsiao-Chi Chen, Baylor College of Medicine.”

„…Naukowcy wykazali również, że komórki nowotworowe mogą „odpowiadać” neuronom. „Rozłożyliśmy na czynniki pierwsze niektóre mechanizmy regulacji genów w tych guzach i zobaczyliśmy, jak komórki nowotworowe wydzielają czynniki, które modulują normalną aktywność” — powiedział Mack. „Tracisz kontrolę nad czynnikami, które normalnie byś uwolnił, aby zahamować nadaktywność. To błędne koło, w którym te komórki komunikują się ze sobą, aby napędzać proliferację komórek nowotworowych ”. Zidentyfikowanie tak fundamentalnego związku między komunikacją neuronalną guza a proliferacją guza może mieć wpływ na nowotwory wykraczające poza ependymoma. „ Odkrycie, że serotonizacja histonów reguluje tumorigenezę i że jest napędzana przez neurony w mikrośrodowisku , jest niezwykłe” — powiedział Mack. „ Może to dotyczyć również innych typów nowotworów ”.


Autor: haidut

https://haidut.me/?p=2675
Serotonina wspomaga własną syntezę, aktywuje efekt Warburga, powoduje raka piersi/okrężnicy/trzustki
hajdut 26 sierpnia 2024 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Kilka dni temu opublikowałem artykuł o badaniu, które wykazało, że serotonina (5-HT) odgrywa rolę w napędzaniu wzrostu rzadkiego, ale śmiertelnego nowotworu wieku dziecięcego. Autorzy tego badania wyrazili opinię, że efekty 5-HT wspomagające wzrost są na tyle ogólne, że mogą dotyczyć wszystkich nowotworów. Poniższe badania potwierdzają ten pogląd dowodami, że 5-HT tworzy dodatni cykl sprzężenia zwrotnego dla swojej produkcji (podobnie jak kortyzol, który również napędza wzrost nowotworu) poprzez zwiększenie zarówno ekspresji, jak i aktywności enzymu hydroksylazy tryptofanu (TPH) – tj. enzymu wytwarzającego 5-HT. Najwyraźniej 5-HT aktywuje również glikolizę tlenową, znaną jako Efekt Warburga (WE). WE był uważany do niedawna za łagodny objaw nowotworu, ale nie onkogenny. Ostatnie badania całkowicie obaliły ten pogląd i obecnie wiadomo, że WE jest wymaganym czynnikiem wzrostu WSZYSTKICH dotychczas badanych typów nowotworów. W świetle tych efektów, nic dziwnego, że poniższe badania wykazały, że 5-HT jest silnym promotorem wzrostu raka piersi, jelita grubego i trzustki, z których dwa pierwsze łącznie odpowiadają za większość przypadków raka i zgonów związanych z rakiem. W dalszym potwierdzeniu, jedno z badań zidentyfikowało 5-HT jako diagnostyczny biomarker raka piersi, który nie tylko niezawodnie przewiduje, czy konkretna tkanka/narząd jest rakowa, ale także przewiduje ciężkość/agresywność guza. Mianowicie stwierdzono, że poziomy serotoniny były najwyższe w najbardziej agresywnym i trudnym do leczenia potrójnie ujemnym raku piersi. Z drugiej strony, badania opisują terapeutyczne efekty antagonistów 5-HT w badanych nowotworach, co zostało już potwierdzone przez niedawne recenzowane studium przypadku u ludzi, wykazujące całkowite zniknięcie terminalnego, przerzutowego raka wątroby w monoterapii nieselektywnym antagonistą 5-HT, cyproheptadyną.

Dowody na onkogenną rolę 5-HT są w rzeczywistości tak silne, że jedno z badań stwierdziło, że 5-HT jest wymagane do przeżycia raka (piersi) , co oznacza, że ​​bez 5-HT guz znika lub, co lepsze, w ogóle się nie tworzy. Teraz możemy więc dodać raka do chorób układu krążenia, w których powodowanie jest również uwikłane 5-HT, a te dwie choroby są po prostu dwiema głównymi przyczynami zgonów we wszystkich krajach rozwiniętych. W świetle tych dowodów można by wybaczyć wniosek, że leki SSRI (szeroko przepisywane pacjentom onkologicznym w celu „zapobiegania” lub „leczenia” ich depresji/PTSD po diagnozie raka) są prawdopodobnie głównym czynnikiem sprawczym gwałtownego wzrostu wskaźników tych schorzeń, a także zgonów, które powodują. Na potwierdzenie, jedno z poniższych badań przytacza obszerne dowody na to, że SSRI zarówno promują powstawanie raka, jak i zwiększają wskaźniki śmiertelności u pacjentów z już zdiagnozowanym nowotworem.

https://www.nature.com/articles/s41388-022-02584-4

„…Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) jest syntetyzowana z niezbędnego aminokwasu tryptofanu i pośredniczy w ruchliwości w przewodzie pokarmowym oraz jest czynnikiem wazoaktywnym we krwi. Jako neuroprzekaźnik monoaminowy działa również w ośrodkowym układzie nerwowym. Reguluje homeostazę nabłonka w piersi. Uważa się, że serotonina wpływa na sygnalizację immunologiczną i stymuluje wzrost komórek raka piersi [ 57 , 58 , 59 , 60 , 61 ]. Olfati i in. wykazali, że w próbkach od pacjentek z rakiem piersi geny 5HTR2A i 5HTR3A są bardziej ekspresjonowane w tkankach nowotworowych niż w tkankach brzeżnych [ 62 ]. Serotonina inicjuje również angiogenezę poprzez proliferację, inwazję i migrację komórek śródbłonka [ 63 ]. Sonier i in. odkryli, że serotonina promuje wzrost i podział komórek raka piersi, w szczególności komórek MCF-7, częściowo poprzez Receptor 5-HT 2A . Proliferacja i inwazja są również ułatwione przez receptor 5-HT 7 w komórkach MDA-MB-231. W tych komórkach 5-HT jest niezbędne do zwiększenia ekspresji TPH1 (tryptofan hydroksylaza 1) i VEGF, wspierając mitogenny i onkogenny wpływ 5-HT na raka piersi.”

„…Jeśli obniżenie aktywności serotoniny zmniejsza nawrót raka piersi, to logicznym pytaniem jest wpływ leków, które podnoszą poziom serotoniny. Dowody są sprzeczne w tej długotrwałej kwestii. Dwie dekady temu naukowcy donieśli, że stosowanie leków trójpierścieniowych wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem raka piersi [ 66 , 67 ], a stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) może również wiązać się z ryzykiem raka piersi [ 68 , 69 ]. Fluoksetyna SSRI może zwiększać liczbę przerzutów raka piersi do mózgu, przynajmniej częściowo z powodu zmian zapalnych w mózgu [ 70 ]. Popierając te twierdzenia, w tym roku naukowcy w Izraelu zgłosili na podstawie analizy 7000 pacjentów, że stosowanie SSRI w latach poprzedzających diagnozę raka piersi lub w latach następujących po diagnozie wiązało się ze znacznie zwiększoną śmiertelnością [ 71 ].”

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32758183/

„…Dane przedstawione w niniejszym dokumencie silnie sugerują, że strukturalnie niezwiązane selektywne antagoniści 5-HT5A zmniejszają częstość komórek inicjujących sfery nowotworowe poprzez wpływ na aktywność 5-HT5A. To ostatnie jest poparte naszymi danymi farmakologicznymi wykazującymi, że IC50 antagonistów 5-HT5A typu guanidyny w testach tworzenia sfer bezpośrednio koreluje z ich powinowactwem wiązania do 5-HT5A [ 24 , 36 ]. Co więcej, mutageneza HTR5A za pośrednictwem CRISPR-Cas9 zmniejszyła częstość komórek inicjujących sfery nowotworowe i BTIC przy użyciu testów in vitro i ex vivo, naśladując w ten sposób efekt SB-699551. Stąd zarówno farmakologiczne , jak i genetyczne środki zmniejszające aktywność 5-HT5A skutkowały takimi samymi konsekwencjami fenotypowymi w liniach komórkowych guza piersi, co sugeruje, że 5-HT5A jest rzeczywiście wymagane do przeżycia BITC . Stwierdziliśmy również, że SB-699551 zmniejsza tempo wzrostu ludzkich ksenograftów guza piersi u myszy NOD/SCID, gdy jest podawany samodzielnie, a w połączeniu z docetakselem zmniejsza ksenografty . Badanie histologiczne i testy TUNEL wykazały wzrost częstości występowania apoptotycznych komórek nowotworowych w ksenograftach myszy leczonych kombinacją obu środków . ”

https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-23-0513

„…W mikrośrodowisku guza wykryto szereg neuroprzekaźników, które modulują onkogenezę i progresję raka. Wcześniej odkryliśmy, że biosynteza i wydzielanie neuroprzekaźnika 5-hydroksytryptaminy (5-HT) było podwyższone w komórkach raka jelita grubego . W tym badaniu odkryliśmy, że receptor HTR2B 5-HT był silnie ekspresjonowany w tkankach guza raka jelita grubego, co zostało dodatkowo zidentyfikowane jako silny czynnik ryzyka wyników prognostycznych raka jelita grubego . Zarówno blokowanie farmakologiczne, jak i genetyczne obniżanie poziomu HTR2B upośledziło migrację komórek raka jelita grubego , a także proces przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT). Mechanistycznie sygnalizacja HTR2B indukowała aktywację kinazy białkowej rybosomalnej S6 B1 (S6K1) poprzez szlak Akt/mTOR, co wywołało fosforylację (Ser 133) białka wiążącego element reagujący na cAMP (CREB1) i translokacji do jądra, a następnie fosforylowany CREB1 działa jako aktywator transkrypcji ZEB1 po związaniu z półmiejscem CREB1 (GTCA) w promotorze ZEB1 . Jako kluczowy regulator EMT, ZEB1 wzmacnia zatem migrację i proces EMT w komórkach raka jelita grubego. Odkryliśmy również, że leczenie specyficznym antagonistą HTR2B (RS127445) znacząco złagodziło przerzuty i odwróciło proces EMT zarówno w mysich modelach przerzutów płucnych wstrzykniętych do żyły ogonowej komórek HCT116, jak i w mysich modelach przerzutów wątroby wstrzykniętych do śledziony komórek CT26.”

https://doi.org/10.2147/IJGM.S310591

„…Nasze wyniki sugerują, że zarówno ludzkie komórki raka piersi, jak i linia komórek nabłonka piersi mogą syntetyzować serotoninę i melatoninę . W przeciwieństwie do melatoniny, poziomy serotoniny różniły się znacząco między ludzkim rakiem piersi a linią komórek nabłonka piersi ( p < 0,01). Ponadto wykrywalne były również serotonina N-acetylotransferaza (NAT) i acetyloserotoninowa metylotransferaza (ASMT), kluczowe enzymy w szlaku syntezy melatoniny z serotoniny. Zgodnie z tymi wynikami dotyczącymi ludzkich komórek raka piersi i linii komórek nabłonka piersi, ekspresja serotoniny była również znacznie wyższa w potrójnie ujemnym (PR−, ER−, HER-2− ) raku piersi (TNBC) i potrójnie dodatnim raku piersi (TPBC) w porównaniu z tkankami para-carcinoma (PCT) . Tutaj przedstawiliśmy dowody na to, że ludzkie komórki raka piersi (MCF-7, Bcap-37) i ludzkie komórki nabłonka piersi (MCF-10A) mogły syntetyzują wewnętrzną serotoninę i melatoninę, a ekspresja serotoniny była wyższa w tkance raka piersi w porównaniu z PCT. Wyniki sugerują, że serotonina może być stosowana jako marker predykcyjny dla pacjentów z rakiem piersi .”

https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.03.008

„…W analizie immunohistochemicznej mikromacierzy tkankowej próbek PDAC, zwiększone poziomy TPH1 i zmniejszone poziomy MAOA , które regulują syntezę i degradację 5-HT, korelowały ze stopniem zaawansowania i rozmiarem PDAC oraz krótszym czasem przeżycia pacjentów . Stwierdziliśmy, że poziomy 5-HT są zwiększone w ludzkich tkankach PDAC w porównaniu z tkankami trzustki bez guza oraz w liniach komórkowych PDAC w porównaniu z nieprzekształconymi komórkami trzustki. Inkubacja linii komórkowych PDAC z 5-HT zwiększyła proliferację i zapobiegła apoptozie . Agoniści HTR2B , ale nie inne receptory 5-HT, promowały proliferację i zapobiegały apoptozie komórek PDAC . Wyciszenie HTR2B w komórkach PDAC lub inkubacja komórek z inhibitorami HTR2B zmniejszyła ich wzrost jako guzów ksenoprzeszczepionych u myszy. Zaobserwowaliśmy korelację między 5-HT a przepływem glikolizy w PDAC komórki; poziomy enzymów metabolicznych zaangażowanych w glikolizę, szlak fosforanowo-pentozowy i szlak biosyntezy heksozoaminy znacznie wzrosły w komórkach PDAC po stymulacji 5-HT. Stymulacja 5-HT doprowadziła do powstania kompleksu HTR2B–LYN–p85, który zwiększył sygnalizację PI3K–Akt–mTOR i efekt Warburga poprzez zwiększenie poziomów białka MYC i HIF1A. Podanie SB204741 myszom KPC spowolniło wzrost i metabolizm ustalonych guzów trzustki i wydłużyło przeżycie myszy. Ludzkie PDAC mają zwiększone poziomy 5-HT , a komórki PDAC zwiększają ekspresję jego receptora, HTR2B. Te wzrosty umożliwiają glikolizę guza pod wpływem stresu metabolicznego i promują wzrost guzów trzustki i ksenograftów guzów PDAC u myszy.”


Autor: haidut

https://haidut.me/?p=2673
Serotonina (5-HT) zwiększa poziom mediatorów zapalnych (IL-6, NF-kB), może powodować miażdżycę
hajdut 26 sierpnia 2024 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Zapalne interleukiny IL-1 i IL-6 należą do najlepiej zbadanych biomarkerów/ścieżek. Ich rola w chorobach „autoimmunologicznych” jest bezsporna, a niektóre z najlepiej sprzedających się leków na takie choroby to blokery IL-1 i/lub IL-6. Istnieje również wiele dowodów na to, że te interleukiny odgrywają rolę w innych poważnych chorobach, w tym w nowotworach i różnych zaburzeniach neurologicznych. Innym mediatorem o ogólnoustrojowym działaniu zapalnym jest NF-kB, a jego rola w chorobach autoimmunologicznych i miażdżycy jest również bezsporna. Leki blokujące NF-kB są obecnie testowane pod kątem praktycznie wszystkich przewlekłych chorób, w tym tych, w których stan zapalny nie odgrywa bezpośredniej roli (cukrzyca, choroba Parkinsona, niepłodność itp.). Poniższe badanie wykazało, że 5-HT znacznie zwiększyło poziom (i ekspresję mRNA) IL-6 i NF-kB, a jako takie prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w chorobach układu krążenia (CVD) – obecnej głównej przyczynie zgonów w krajach rozwiniętych (wkrótce wyprzedzonej przez raka, gdzie IL-6 i NF-kB również odgrywają kluczową rolę). Nie trzeba dodawać, że podawanie SSRI ma takie same skutki jak 5-HT, a ich powszechne stosowanie może wyjaśniać stale rosnące wskaźniki CVD/nowotworów nawet u dzieci (dla których leki SSRI są zatwierdzone do stosowania). Z drugiej strony badanie wykazało, że antagoniści serotoniny byli w stanie zablokować zapalne działanie serotoniny, co czyniłoby je pożądanymi kandydatami do zapobiegania i leczenia CVD, raka, chorób autoimmunologicznych, chorób neurodegeneracyjnych, cukrzycy itp.

https://doi.org/10.1161/01.CIR.102.20.2522

„…poziomy IL-6 w podłożu hodowlanym komórek VSMC określono metodą ELISA. Akumulację mRNA IL-6 określono przy użyciu zestawu do kwantyfikacji kolorymetrycznej mRNA firmy Quantikine. Aktywację NF-κB przetestowano za pomocą testu retardacji żelowej. 5-HT indukowało produkcję IL-6 przez komórki VSMC w sposób zależny od czasu i dawki , ze zwiększoną akumulacją mRNA IL-6 i aktywacją czynnika jądrowego-κB . Wpływ 5-HT na produkcję IL-6 został znacząco zahamowany przez antagonistę receptora 5-HT2 ketanserynę i selektywnego antagonistę receptora 5-HT2A sarpogrelat . Z kolei agonista receptora 5-HT2 α -metylo-5-HT zwiększył produkcję IL-6 . Inhibitor kinazy białkowej C (PKC) kalfostyna C, ale nie inhibitor kinazy białkowej A KT5720, zahamował produkcję IL-6 indukowaną przez 5-HT. efekt 5-HT został również zniesiony w VSMC zubożonych w PKC po wstępnym leczeniu 12-mirystynianem 13-octanem forbolu przez 24 godziny. 5-HT działa na receptory 5-HT 2A i zwiększa syntezę IL-6 w ludzkich VSMC przynajmniej częściowo poprzez szlak zależny od PKC. Wyniki te sugerują, że 5-HT może przyczyniać się do aktywacji zapalnej naczyń podczas miażdżycy .”


Autor: haidut

https://haidut.me/?p=2722
Blokowanie serotoniny (5-HT) może leczyć alkoholizm
hajdut 20 listopada 2024 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Po dziesięcioleciach badań na zwierzętach, które wskazywały na udział układu serotoninowego w rozwoju wszelkiego rodzaju „uzależnień”, wygląda na to, że w końcu rozpoczęto badania na ludziach. A dokładniej, badania z antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3 o nazwie ondansetron (nazwany w badaniu AD04), przyjmowanym doustnie. Ondansetron nie jest nowym lekiem i piszę o nim od lat, a Ray wspomina o nim jeszcze dłużej. Jego typowy schemat dawkowania (na nudności) to 4 mg–8 mg co 6–12 godzin. Jednak w takich dawkach może powodować poważne zaparcia, a nawet niedrożność jelit, a nawet poważne skutki uboczne znane jako „wydłużenie odstępu QT”, które mogą zwiększać ryzyko nagłego zatrzymania akcji serca. Co ciekawe, większość badań na zwierzętach wykazujących działanie przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwparkinsonowskie, przeciwnowotworowe i przeciwuzależnieniowe stosowała znacznie niższe dawki, w zakresie dawek równoważnych dla ludzi 0,5 mg-1 mg, które większość lekarzy uważa za zbyt niskie, aby były skuteczne. Tak się składa, że ​​badanie kliniczne poniżej wykorzystuje właśnie takie niskie dawki – tj. 0,33 mg dwa razy dziennie. Wygląda więc na to, że ktoś czyta literaturę naukową… lub artykuły Raya:-)

Chociaż ten proces jest z pewnością dobrą nowiną, to oczywiście natychmiast zwraca uwagę na drugą stronę medalu. Mianowicie, jeśli serotonina jest przyczyną alkoholizmu (uważanego obecnie za nieuleczalny) i prawdopodobnie również innych uzależnień, w jaki sposób serotonina może być nadal oficjalnie promowana przez medycynę jako „hormon szczęścia”? Co równie ważne, w jaki sposób leki SSRI mogą być przepisywane jak cukierki, nawet małym dzieciom, jeśli ich działanie jest bardzo prawdopodobne, że uzależniające? Biorąc pod uwagę stale rosnącą epidemię nadużywania substancji (w tym alkoholu) w krajach zachodnich, w jakim stopniu ta epidemia jest jatrogenna (spowodowana lekami SSRI) i/lub wynika ze stresu (który podnosi poziom serotoniny)? Istnieje tutaj poważny rozdźwięk i mam nadzieję, że zreformowana FDA (o której słyszeliśmy, że jest w trakcie realizacji) zajmie się tym oczywistym paradoksem, a nie na korzyść serotoniny/SSRI.

https://www.psychiatrictimes.com/view/p ... m-alkoholu

„…Adial Pharmaceuticals ogłosiło dziś, że zakończyło badanie farmakokinetyczne (PK) AD04, badanego genetycznie ukierunkowanego antagonisty receptora serotoninowego-3 i środka terapeutycznego do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUD) u pacjentów z nadmiernym piciem . Dane te pomogą w opracowaniu projektu badania na potrzeby nadchodzącego badania klinicznego fazy 3 AD04. 1 „Zakończenie tego badania osiąga nasz cel, jakim jest uzyskanie danych potrzebnych do zaprojektowania bardziej precyzyjnego i świadomego protokołu badania fazy 3, w tym oceny optymalnego schematu dawkowania w celu maksymalizacji skuteczności i bezpieczeństwa AD04 u pacjentów z AUD. Jego ukończenie jest zgodne z wcześniejszymi wytycznymi FDA i ma na celu zwiększenie prawdopodobieństwa sukcesu w naszym nadchodzącym badaniu fazy 3”, powiedział Cary Claiborne, prezes i dyrektor generalny Adial. W tym jednoośrodkowym badaniu względnej biodostępności, otwartym, badacze zapisali łącznie 30 zdrowych dorosłych ochotników w 2 kohortach. Nadmierne picie zdefiniowano jako mniej niż 10 drinków/dzień picia. Kohorta 1 (n=6) była randomizowanym, otwartym, 2-sekwencyjnym, 2-okresowym badaniem krzyżowym w celu oceny zmienności farmakokinetycznej ondansetronu od AD04 0,33 i 0,99 mg . Kohorta 2 (n=24) była randomizowanym, otwartym, 6-sekwencyjnym, 4-okresowym badaniem krzyżowym w celu oceny względnej biodostępności tabletki AD04 0,33 mg do dostępnej w sprzedaży tabletki ondansetronu 4 mg, proporcjonalności dawki ondansetron PK pomiędzy AD04 0,33 i 0,99 mg oraz wpływ pożywienia na biodostępność ondansetronu podawanego w postaci tabletki AD04 0,33 mg. Wyniki wykazały, że ze względu na niższą dawkę, AD04 0,33 mg dostarczał mniejszą ekspozycję na ondansetron PK niż sprzedawany standardowy ondansetron 4 mg w tabletkach. Ponadto ekspozycja na ondansetron PK wzrastała proporcjonalnie do dawki w 3-krotnym zakresie dawek AD04. Na koniec, AD04 można przyjmować w stanie po posiłku lub na czczo.”

https://www.biospace.com/press-releases ... a-alkoholu

„… AD04 ( 0,33 mg ondansetronu przyjmowanego doustnie dwa razy dziennie ) działa na szlak 5HT3 i uważa się, że zmniejsza pragnienie alkoholu . Ten sposób działania różni się od obecnie zatwierdzonych terapii AUD, ale jest ich uzupełnieniem.”


Autor: haidut

antagonista serotoniny-dopamina
https://haidut.me/?p=2679

Dopamina może leczyć wszystkie rodzaje raka piersi
hajdut 9 września 2024 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Kilka lat temu napisałem post o uderzająco pozytywnych efektach in vivo agonisty dopaminy i (częściowego) antagonisty serotoniny bromokryptyny (członka klasy sporyszu) w raku piersi. Używając zarówno rodzimych guzów, jak i ludzkich guzów przeszczepionych gryzoniom, bromokryptyna osiągnęła ~50%+ wskaźników wyleczeń – tj. guz pierwotny i przerzuty całkowicie się cofnęły i nie nawróciły. W tamtym czasie myślałem, że jest to solidny dowód na to, że rak piersi jest powodowany (i promowany) przez estrogen, a ponieważ leki przeciwprolaktynowe są de facto antyestrogenne, efekty bromokryptyny nie są zaskakujące.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/327183/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6416848

W tym czasie wymieniłem kilka zdań z lekarzami na temat tego posta, niektórzy z nich byli onkologami. Ich zdaniem, skoro bromokryptyna jest „brudnym lekiem” (ma wiele mechanizmów działania), nie można twierdzić, że to wyłącznie antyestrogenowe działanie bromokryptyny jest za to odpowiedzialne. I wiecie co? Mieli rację… ale z niewłaściwych powodów! Od tego czasu odkryłem wiele badań wykazujących, że serotonina (5-HT) jest zarówno przyczyną, jak i promotorem raka, a dopamina może aktywować receptory progesteronu. Innymi słowy, bromokryptyna działa poprzez antagonizowanie estrogenu i serotoniny oraz promowanie sygnalizacji progesteronu, a ostateczny wniosek jest taki, że estrogen/serotonina powodują i promują raka, podczas gdy progesteron/dopamina mają działanie terapeutyczne. Poniższe badanie potwierdza tę hipotezę, wykazując, że inny lek, o znacznie bardziej selektywnym działaniu pro-dopaminy, jest również terapeutyczny w przypadku raka piersi. I w przeciwieństwie do powyższych badań, w których wykorzystano tylko nowotwory wrażliwe na estrogen, poniższe badanie wykazało, że lek dopaminergiczny był skuteczny w przypadku wszystkich typów raka piersi, w tym przerażającego typu potrójnie ujemnego (TNBC). Lekiem godnym uwagi jest nasz stary przyjaciel selegilina (Deprenyl) , który zyskał światową sławę jako lek przeciwstarzeniowy z wyboru elity od dziesięcioleci… i jedyny, który do tej pory udowodniono, że działa u ludzi w celach przeciwstarzeniowych. Jedyny znany mechanizm działania selegiliny polega na tym, że jest inhibitorem monoaminooksydazy B (MAO-B). Biorąc pod uwagę, że dostęp do tego leku jest trudny (i z pewnością stanie się jeszcze trudniejszy, biorąc pod uwagę jego potencjał terapeutyczny), pomocne byłoby, gdyby można było użyć innego inhibitora MAO-B, który nie podlegałby tej samej sławie/ograniczeniom. Na szczęście naftochinony, takie jak witamina K i główny składnik olejku goździkowego znany jako eugenol , są również silnymi i selektywnymi inhibitorami MAO-B.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22071524/

„…W niniejszym artykule pokazujemy, że MAO-B było hamowane konkurencyjnie przez 1,4-NQ (K(i)=1,4 μM), podczas gdy MAO-A było hamowane przez mechanizm niekonkurencyjny (K(i)=7,7 μM). W porównaniu z TMN i 1,4-NQ, menadion ( witamina K3 ) wykazywał 60-krotnie większą selektywność dla MAO-B (K(i)=0,4 μM) w porównaniu z MAO-A (K(i)=26 μM), co czyni go tak selektywnym jak rasagilina .”

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs ... jfbc.13571

„…Fitoskładniki badano pod kątem ich aktywności hamującej MAO-B za pomocą fluorymetrycznego testu in vitro. Fitoskładniki testowano pod kątem hamowania enzymu MAO-B w dwóch różnych stężeniach, 10 μM i 40 μM. Zaobserwowano, że eugenol wykazał maksymalne hamowanie 21,48 ± 0,059% i 63,11 ± 2,95% przy stężeniu 10 μM i 40 μM , odpowiednio. Podczas gdy piperyna wykazała hamowanie 13,32 ± 3,91% i 37,19 ± 12,21% przy stężeniu 10 μM i 40 μM, odpowiednio. Lek referencyjny selegilina , który jest znanym inhibitorem MAO-B, wykazał 84,63 ± 4,32% i 85,30 ± 2,92% hamowanie przy stężeniu odpowiednio 10 μM i 40 μM (rysunek 3a).”

Podsumowując, dowody wciąż się gromadzą, że szlaki prometaboliczne, antyestrogenowe, antyserotoninowe, progestagenne i dopaminergiczne są wysoce korzystne nie tylko w przypadku wielu bardzo poważnych chorób zwyrodnieniowych, ale także sprawiają, że człowiek jest szczupły, szczęśliwy, żwawy (dzięki efektom antyprolaktynowym) i długowieczny. A ponieważ substancje estrogenowe (PUFA, środki antykoncepcyjne, substancje zaburzające gospodarkę hormonalną itp.) i serotoninergiczne (SSRI) funkcjonalnie są mniej więcej przeciwne do selegiliny, można sobie wyobrazić, jakie są ich efekty.

https://pib.gov.in/PressReleasePage.aspx?PRID=2050881

„…Ta grupa badawcza wykazała, że ​​selegilina (L-deprenyl), lek przeciwdepresyjny z klasy leków zwanych inhibitorami monoaminooksydazy (MAO), może być stosowany jako terapia przeciwnowotworowa w przypadku raka piersi . Zintegrowane badania farmakologiczne sieci wykazały, że selegilina oddziałuje z dziesięcioma genami ściśle powiązanymi z różnymi typami raka, ze znaczną liczbą węzłów. Badanie przeprowadziło wstępną ocenę porównawczą skuteczności selegiliny w sześciu liniach komórek nowotworowych. Selegilina okazała się skuteczna w zabijaniu raka piersi estrogenowo-progesteronowego (ER+ i PR+), a także potrójnie ujemnego (TNBC) ”.


Autor: haidut
https://haidut.me/?p=1539
Potwierdzono, że hiperserotonemia jest przyczyną autyzmu i bezsenności
hajdut 9 czerwca 2021 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Biorąc pod uwagę zalew ostatnich badań, z praktycznie identycznymi wynikami jak badanie poniżej, myślę, że nie trzeba wiele mówić. Tyle o „serotoninie jako hormonie szczęścia”... Jednak pomimo solidnych dowodów wskazujących na serotoninę jako (jeśli nie NAJWAŻNIEJSZĄ) przyczynę autyzmu, nawet to badanie nie odważyło się wspomnieć o blokowaniu serotoniny (np. cyproheptadyna) jako logicznym/racjonalnym podejściu terapeutycznym. Zamiast tego, próbowało manipulować czasem trwania/harmonogramem snu, aby zająć się patologią. Sądzę, że atakowanie „kury znoszącej złote jaja” (tj. wielomiliardowego przemysłu SSRI) jest źle widziane, nawet gdy dowody na patologiczną rolę serotoniny są niepodważalne. A tak przy okazji, badanie ujawnia również serotoninę jako przyczynę zaburzeń snu, obalając w ten sposób kolejny stary (i fałszywy) dogmat medyczny, że to wysoki poziom dopaminy powoduje bezsenność. Okazuje się, że to wysoki poziom serotoniny powoduje bezsenność (i nie tylko u pacjentów autystycznych), co prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego różne leki z grupy antagonistów serotoniny są testowane pod kątem leczenia problemów ze snem u ludzi, i dlaczego starożytny środek uspokajający, rezerpina, tak dobrze sprawdza się w leczeniu zaburzeń snu (podpowiedź: silnie wyczerpuje monoaminy w mózgu, ale głównie serotoninę).

http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abe2626

https://www.eurekalert.org/pub_releases ... 060721.php


tag:SEROTONINA

https://haidut.me/?tag=serotonin

[cedric]

https://haidut.me/?p=2795
Reaktywne formy tlenu, pochodzące głównie z utleniania tłuszczów, powodują wzrost nowotworu i powstawanie przerzutów
hajdut 17 maja 2025 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
W kilku wywiadach z dr Mercolą poruszyliśmy kwestię roli reaktywnych form tlenu (ROS) w zdrowiu i chorobach w kontekście teorii metabolicznej. Większość lekarzy uważa, że ​​generowanie ogromnych ilości ROS jest normalną „ceną” za wysoki metabolizm oksydacyjny, a im wyższa szybkość metabolizmu, tym więcej ROS jest generowanych. Jest to jeden z głównych argumentów na rzecz tzw. „teorii tempa życia”, która po prostu mówi, że im wyższy metabolizm, tym krótsze będzie życie organizmu. Jednak, o czym nie wie nawet większość lekarzy, 98%-99% ROS jest generowanych nie podczas normalnego metabolizmu oksydacyjnego (przepływ elektronów do przodu), ale podczas tak zwanego odwrotnego przepływu elektronów. Ten ostatni zdarza się zawsze, gdy występuje blokada funkcjonalna lub fizyczna w jednym lub większej liczbie kompleksów łańcucha transportu elektronów (ETC), co prowadzi do gromadzenia się elektronów, a tym samym odwrotnego przepływu, co skutkuje tworzeniem się ROS, gdy niesparowane elektrony reagują z tlenem cząsteczkowym. Nie tylko odwrotny przepływ powoduje drastyczną zmianę stanu redoks w kierunku redukcji, ale nagromadzenie ROS prowadzi do bezpośredniego uszkodzenia strukturalnego różnych białek komórkowych, a także każdej struktury wewnątrzkomórkowej zawierającej wielonienasycone lipidy. W związku z tym rola ROS w wielu przewlekłych schorzeniach została już rozpoznana, a strategie łagodzenia ROS zostały zaproponowane jako profilaktyka/leczenie wielu chorób. To, co nie zostało powszechnie uznane, to fakt, że w przypadku braku czynników egzogennych zdolnych do blokowania lub większej liczby kompleksów ETC (np. rotenonu, metforminy itp.), odwrotny przepływ elektronów zachodzi dość łatwo i jest w rzeczywistości odpowiedzialny za większość produkcji ROS po prostu w wyniku przesunięcia substratu metabolicznego z glukozy do tłuszczu (cykl Randle'a). Mianowicie, jeśli cykl Randle'a (RC) przesunie się wystarczająco na korzyść utleniania tłuszczu, spowoduje to wyczerpanie kofaktora FAD, a tym samym blokadę w kompleksie ETC II. Innymi słowy, wszystko, co jest potrzebne do masowej generacji ROS, to przejście z utleniania głównie glukozy na utlenianie głównie tłuszczu. Brzmi to szokująco i nieintuicyjnie, biorąc pod uwagę, że świat (i medycyna) oszalały ostatnio na punkcie diet niskowęglowodanowych, ale jest to dobrze znany i niepodważalny fakt biochemiczny. A ponieważ patologiczna rola ROS jest niepodważalna nawet w medycynie głównego nurtu, można rozsądnie stwierdzić, że diety wysokotłuszczowe/niskowęglowodanowe mogą powodować poważne problemy zdrowotne nawet w przypadku braku zewnętrznych czynników patologicznych (np. leków farmaceutycznych, substancji zaburzających gospodarkę hormonalną, stresu itp.). Wygląda na to, że jednym z tych problemów zdrowotnych powodowanych przez ROS jest agresywność raka i przerzuty. Poniższe badanie wykazało, że mitochondrialne ROS silnie sprzyjają przerzutom raka poprzez zwiększanie stanu zapalnego, a tłumienie wspomnianego ROS prawie całkowicie zapobiegło przerzutom w ludzkim modelu raka piersi. Innymi słowy, diety wysokotłuszczowe/niskowęglowodanowe mogą powodować coś znacznie poważniejszego niż otyłość,insulinooporności i cukrzycy, nawet w przypadku braku dodatkowych czynników patologicznych, które są wszechobecne w nowoczesnym życiu.

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02516-7

„…Chociaż ostatnie badania wykazały, że gasdermina D (GSDMD), czynnik napędzający piroptozę, jest niezbędna do śmierci komórek i stanu zapalnego, jej udział w przerzutach nowotworowych nie został jeszcze wyjaśniony. W tym badaniu GSDMD był znacząco zwiększony w neutrofilach płucnych w stadium przerzutowym w mysim ortotropowym modelu raka piersi 4T1. Co więcej, domena N-końcowa z rozszczepionego GSDMD wykazywała dodatnią korelację ze zwiększonymi poziomami mitochondrialnych reaktywnych form tlenu (mROS) i surowiczymi poziomami grupy o wysokiej ruchliwości 1 (HMGB-1). Mechanistycznie, hamowanie mROS znacząco tłumiło oligomeryzację GSDMD-N i tworzenie porów . Ponadto, aktywacja GSDMD znacząco zwiększyła tworzenie pozakomórkowych pułapek neutrofilowych (NET) po leczeniu katepsyną C. W mysim ortotopowym modelu raka piersi z wykorzystaniem linii komórkowej 4T1, hamowanie GSDMD poprzez zastosowanie LDC7559 znacząco osłabiło przerzutowego rozprzestrzeniania się raka piersi do płuc . Ponadto, wybicie GSDMD zmniejszyło przerzuty do płuc w mysim modelu dożylnego wstrzyknięcia E0771 . Co więcej, zahamowanie GSDMD zmniejszyło liczbę komórek supresorowych pochodzących z mieloidów (MDSC) w przerzutowym płucu mysiego modelu raka piersi, jednocześnie zwiększając zarówno odsetek, jak i całkowitą liczbę komórek komórek T CD8 + , co sugeruje, że zależna od dysfunkcji mitochondriów aktywacja GSDMD promuje immunosupresję mikrośrodowiska guza i NET. GSDMD stanowi obiecujący cel terapeutyczny w łagodzeniu przerzutowego postępu raka piersi do płuc.”


Autor: haidut

[cedric]

https://haidut.me/?p=1226
Blokowanie kortyzolu może leczyć nawet nowotwory w stadium terminalnym
hajdut 18 września 2020 r. Opublikowano wNauka
Udział:XFacebookLinkedin
Metaboliczne przyczyny raka powoli zaczynają być rozpoznawane, a szczególnie rola kortyzolu. Niedawno napisałem post na temat roli kortyzolu w potrójnie ujemnym raku piersi i ochronnych efektach androgenów, takich jak DHT . Obecnie medycyna głównego nurtu nie zaprzecza, że ​​androgeny odgrywają terapeutyczną rolę w raku piersi (BC), ale twierdzi, że taka rola jest zarezerwowana wyłącznie dla typu raka piersi z receptorami estrogenowymi (ER-BC). W rzeczywistości syntetyczna pochodna DHT Drostanolone (Masteron) pozostaje zatwierdzona do leczenia raka piersi. Co ciekawe, strona Wikipedii na temat Masteronu po cichu usunęła zdanie opisujące zatwierdzenie Masteronu przez FDA dla ER-BC i zastąpiła je niejasnym stwierdzeniem, że steryd został wprowadzony do „zastosowania medycznego” w 1961 roku. Tak czy inaczej, badania (przypadków) i artykuł prasowy poniżej sugerują, że patologiczna rola kortyzolu wykracza daleko poza raka piersi i obejmuje szereg innych, niemal zawsze śmiertelnych, nowotworów, w tym typy płuc i nerek. Sugeruje to, że kortyzol działa poprzez ogólny mechanizm prawdopodobnie odnoszący się do wszystkich nowotworów, a jedynym obecnie znanym takim mechanizmem są efekty metaboliczne kortyzolu. Mianowicie kortyzol promuje aktywność enzymu syntazy kwasów tłuszczowych (FAS) , a także utlenianie kwasów tłuszczowych (FAO), jednocześnie hamując aktywność enzymu metabolizującego glukozę dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) , co powoduje podwyższony poziom mleczanu, niedotlenienie/HIF-1 i angiogenezę. Są to charakterystyczne nieprawidłowości metaboliczne każdego nowotworu znanego medycynie i najwyraźniej kortyzol może wywołać wszystkie z nich.

Nasuwa się więc pytanie – jeśli kortyzol może indukować metabolizm nowotworowy, czy odwrócenie tego patologicznego metabolizmu poprzez zablokowanie efektów kortyzolu byłoby terapeutyczne w przypadku raka? Odpowiedź jest najwyraźniej twierdząca, przynajmniej jeśli chodzi o typy raka omówione w poniższych badaniach. Jednak biorąc pod uwagę, że były to końcowe stadia raka i typy raka, dla których nie ma znanego leczenia, które by je nawet spowalniało, skłaniam się ku myśleniu, że to podejście zadziałałoby w przypadku każdego raka.

Lek blokujący kortyzol stosowany w tych badaniach to Mifepriston (RU486) . Lek ten jest powszechnie znany jako „tabletka poronna”, ponieważ jest również silnym antagonistą receptora progesteronowego (PR) niezbędnego do utrzymania ciąży. Jednak większość lekarzy, a nawet naukowców zajmujących się farmakologią, nie wie, że RU486 został zaprojektowany/opracowany jako antagonista receptora glikokortykoidowego (GR), a jego obecne kliniczne zastosowanie w aborcji jest wynikiem strategicznej decyzji marketingowej/finansowej. Mianowicie firma farmaceutyczna, która wynalazła lek w latach 80., zdała sobie sprawę, że wzrost feminizmu i emancypacja kobiet stworzyły znacznie większy rynek dla pigułki poronnej niż dla skromnego antagonisty kortyzolu do leczenia stosunkowo rzadkiej choroby (zespołu Cushinga). W związku z tym RU486 szybko przemianowano na antagonistę PR „tabletka poronna” i tak jest obecnie znany w kulturze popularnej i kręgach medycznych. Cóż, ironicznie, jego pierwotny cel/projekt może teraz pozwolić mu zmienić się z leku kończącego życie z powrotem w lek dający życie. Mianowicie, lekarstwo na raka, jeśli wyniki poniższych (przypadkowych) badań zostaną powtórzone w większych próbach.

Teraz, inne pytanie, które naturalnie pojawia się, gdy mówimy o antagonizmie kortyzolu, to czy istnieją inne substancje chemiczne, które mogą osiągnąć to samo, co RU486. Odpowiedź jest ponownie twierdząca. Progesteron (P4), pregnenolon (P5), DHEA, testosteron, DHT itp. są antagonistami kortyzolu, co przynajmniej częściowo wyjaśnia korzystne efekty DHT na potrójnie ujemny BC, o którym wspomniano powyżej. P4 jest najsilniejszym antagonistą kortyzolu spośród nich i prawdopodobnie ma najmniejszą skłonność do skutków ubocznych. W rzeczywistości, niektóre badania in vitro sugerują, że P4 ma nawet większe powinowactwo do GR niż RU486. DHEA jest blisko drugiego miejsca pod względem (endogennego) antagonizmu kortyzolu, ale w przeciwieństwie do P4, DHEA działa głównie poprzez hamowanie syntezy kortyzolu i zwiększanie jego degradacji. Może to być powodem, dla którego wykazano, że oba sterydy mają silne działanie odwracające zanik grasicy, a nawet opóźniające/odwracające starzenie . Tak więc zamiast stosowania ryzykownego RU486 można osiągnąć podobne efekty przeciwnowotworowe, stosując kombinację progesteronu/DHEA. Dawka RU486 stosowana w badaniach przypadków raka terminalnego nie była wysoka – zaledwie 200 mg dziennie. Oznacza to, że 200 mg P4 dziennie powinno być dobrym substytutem o podobnych efektach, ale jak widać we wpisie na blogu na temat odwracania starzenia, nieco niższa dawka P4 może być bardziej optymalna, szczególnie w połączeniu z DHEA.

http://ar.iiarjournals.org/content/39/4/1923.full

https://cancerres.aacrjournals.org/cont ... ement/4876

https://www.inquirer.com/philly/health/ ... 80703.html

„…Jerome Check jest głęboko przekonany, że mifepriston, lepiej znany jako pigułka aborcyjna, może wydłużyć i poprawić życie pacjentów z nieuleczalnym rakiem płuc, którym skończyły się opcje leczenia . Ma na to wystarczająco dużo dowodów poszlakowych, że amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wydała mu pozwolenie na formalne przetestowanie leku na 40 pacjentach w zaawansowanym stadium choroby . Mifepriston również jest interesujący. Zsyntetyzowany w 1980 roku przez francuską firmę Roussel-Uclaf, związek nazwany RU486 stał się najbardziej kontrowersyjnym lekiem na świecie po tym, jak został opracowany w celu przerwania ciąży, gdy był stosowany w połączeniu z drugim lekiem wywołującym skurcze”.

„…W 2004 roku, podczas rutynowego badania ginekologicznego, pacjentka zwierzyła się Checkowi, że ma bardzo rzadkiego raka grasicy, narządu układu odpornościowego w szyi. Jej guzy rosły pomimo chemioterapii i radioterapii. Została jego pierwszą pacjentką leczoną mifeprystonem. FDA wydała pozwolenie na „współczujące stosowanie” tabletek Danco. Guzy pacjentki ustabilizowały się na ponad dwa lata – drugi najdłuższy okres przeżycia odnotowany przez Thymic Cell Carcinoma Society , napisał Check w artykule w czasopiśmie z 2010 roku. Następnie, mając nadzieję na wyeliminowanie raka, przerwała przyjmowanie mifeprystonu i poddała się większej dawce radioterapii, która spowodowała śmiertelne powikłanie płucne . Przez następną dekadę Check leczył 10 kolejnych pacjentów umierających na raka jelita grubego, mózgu, trzustki i inne nowotwory. Wydawało się, że żyją dłużej, niż oczekiwali ich onkolodzy, a ich energia, apetyt i poziom bólu zdawały się poprawiać. Nie było jednak sposobu, aby stwierdzić, czy było to szczęście, stronnicze wrażenia, czy też rzeczywiste korzyści mifepriston. Rozważmy najbardziej niezwykły przypadek, 80-letnią kobietę , która była teściową Checka. Kiedy była palaczka trafiła na pogotowie z powodu niewydolności oddechowej, prześwietlenie wykazało typowe dla raka zmiany w płucach. Odmówiła operacji i chemioterapii, ale zgodziła się spróbować mifepristonu. Po sześciu tygodniach przyjmowania leku zmiany zniknęły. Jej płuca były nadal czyste, kiedy zmarła pięć lat później na atak serca”.
„…Chociaż dotychczas w badaniu Checka leczono tylko dwóch pacjentów z rakiem płuc, obaj pokonali szanse przeżycia. Nazwiska nie są ujawniane ze względu na wymóg zachowania poufności badania. U pierwszego pacjenta, 71-letniego emerytowanego kierowcy autobusu mieszkającego w Nowym Jorku, w 2013 roku zdiagnozowano raka płuc, który rozprzestrzenił się na pęcherz. Operacja i chemioterapia pomagały przez dwa lata, kiedy wykryto niewielki przerzut do mózgu . Nie był kandydatem do inhibitora punktu kontrolnego, więc jego onkolog zasugerował badanie Checka. „W 2016 roku zacząłem przyjmować mifepryston ” — powiedział pacjent, który raz w miesiącu jeździ do Melrose Park na badania kontrolne. „ Zmiany w płucach są stabilne. Nie ma dalszych dowodów na przerzuty do mózgu. Nie mam duszności. Żadnych skutków ubocznych ”. Druga pacjentka, 69-letnia kobieta z południowego Jersey, miała już wyniszczającą chorobę płuc spowodowaną wieloletnim paleniem, gdy w 2014 roku zdiagnozowano u niej raka płuc w późnym stadium. Po tym, jak chemioterapia, dwa leki ukierunkowane i inhibitor punktu kontrolnego nie przyniosły rezultatu , jej onkolog z Voorhees, Trina Poretta, opowiedziała jej o badaniu. W kwietniu, gdy jej rak był stabilny przez ponad 19 miesięcy, powiedziała: „Bierzesz tabletkę raz dziennie o tej samej porze. To w zasadzie wszystko. Możesz jeść wszystko. Nie miałam żadnych bólów głowy ani nudności ”.

Autor: haidut

[cedric]

tujaplicyna-hinokitiol
https://www.cheops4.org.pl/cheos/viewto ... 47#p157946

[cedric]

Int J Mol Sci. 2019 kwi 26;20(9):2054. doi: 10.3390/ijms20092054
Wyciąg wodny z jałowca pospolitego (Juniperus communis L.) wywołuje śmierć komórek i uwrażliwia komórki nowotworowe na leki cytostatyczne poprzez szlaki p53 i PI3K/Akt
Atso Raasmaja 1, * , Ulla Stenius 2 , Aram Ghalali 2

Identyfikator PMC: PMC6539617 Identyfikator PMC: 31027321
Abstrakt
Jałowiec ( Juniperus communis L.) to północna roślina iglasta, powszechnie stosowana jako przyprawa i w celach odżywczych w żywności i napojach. Wcześniej donoszono, że ekstrakt z jałowca (JE) wpływa na aktywność p53, stres komórkowy i śmierć komórek wywołaną ekspresją genów w ludzkich komórkach neuroblastoma. Dlatego też wpływ jałowca na sygnalizację p53 i Akt został zbadany dalej w komórkach raka płuc A549, prostaty 22RV1 i DU145 oraz raka wątroby HepG2 przy użyciu Western blot, mikroskopii konfokalnej i analizy MTT. Odkryliśmy, że jałowiec jednocześnie zmniejszał żywotność komórek, aktywował szlak p53 i inaktywował szlak PI3K/Akt. Aktywacja p53 była związana ze zwiększonym poziomem jądrowego p53. Akt uległ defosforylacji, a jego inaktywacja była związana ze zwiększonymi poziomami fosfataz PHLPP1 i PHLPP2. Równoległe wzrosty PARP sugerują, że JE zmniejszał żywotność komórek poprzez aktywację śmierci komórkowej. Ponadto JE potęgowało działanie leków przeciwnowotworowych gemcytabiny i 5-fluorouracylu. W ten sposób JE może aktywować śmierć komórek w różnych liniach komórek nowotworowych poprzez szlaki p53 i Akt.

Słowa kluczowe: śmierć komórki, ekstrakt roślinny, Juniperus communis L., p53, Akt, A549 komórki raka płuc niedrobnokomórkowego

1. Wprowadzenie
Fitochemikalia pochodzenia roślinnego były szeroko badane jako związki o potencjalnych strategiach odżywczych i prozdrowotnych. Jałowiec ( Juniperus communis L., Cupressaceae) jest północną rośliną iglastą, a jego jagody były używane jako przyprawa i do innych celów. Ponieważ ekstrakt z jałowca (JE) zawiera wiele związków fenolowych, jego potencjalne efekty fizjologiczne mogą być pośredniczone przez ich specyficzne właściwości bioaktywne. W poprzednich badaniach stwierdzono, że JE wpływa na różne funkcje komórkowe, takie jak aktywność p53, stres komórkowy i ekspresja genów, a ponadto indukuje śmierć komórek w ludzkich komórkach neuroblastoma [ 1 , 2 , 3 ].

Szlaki sygnałowe p53 i PI3K/Akt są dwoma kluczowymi regulatorami przeżycia komórek i apoptozy, a ich upośledzone funkcje są powiązane z wieloma typami nowotworów [ 4 ]. Białko supresorowe nowotworu, p53, jest aktywne w cytozolu i jądrze i kontroluje wiele białek komórkowych, a także ekspresję genów [ 5 , 6 ]. p53 działa na fosforylację/defosforylację białek i acetylację/deacetylację genów poprzez bezpośrednie efekty cytozolowe i translokację jądrową. Aktywność Akt jest regulowana przez fosfatydyloinozytolo-3-kinazę (PI3K) jako część połączonego z błoną plazmatyczną układu przekaźników wtórnych [ 7 , 8 ]. Produkcja fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforanu (PIP3) przez PI3K prowadzi do fosforylacji Akt. Akt jest aktywny w swojej fosforylowanej formie i może następnie również translokować do jądra i kontrolować ekspresję genów. Sama fosforylacja Akt jest regulowana przez fosfatazy PHLPP1 i PHLPP2, a ich zaburzona funkcja jest powiązana z rakiem [ 9 , 10 ].

Naszym celem było zbadanie molekularnych efektów ekstraktu z jagód jałowca na regulację śmierci komórek w komórkach raka płuc A549, raka prostaty 22RV1 i DU145 oraz raka wątroby HepG2. Efekty JE zostały szczegółowo przeanalizowane pod kątem poziomów żywotności komórek, p53, pAkt, PHLPP1/2, pGsk3Ser9 i rozszczepienia PARP. Ponadto, efekty JE zostały zbadane w połączeniu z dwoma lekami przeciwnowotworowymi, gemcytabiną i 5-fluorouracylem.

2. Wyniki

[Sosna]

Cedric!

Dziękuję za odpowiedź. Niestety te teksty są dla mnie za trudne.
Jutro idę do szpitala. Mam nadzieję że zrobią mi badania.Nie zamierzam brać chemioterapii.
Po powrocie będę działać.

Sosna

[Sosna]

Witajcie!
Mam pytanie.Kupiłam różne suplementy wzmacniające i antyrakowe.Czy mogę je stosować w jednej kuracji,codziennie?
Sosna

[cedric]

https://www.naturalnews.com/2025-06-17- ... tment.html

„Rewolucja w leczeniu” na BrightU: Jak Big Pharma ukrywa terapię sonodynamiczną jako skuteczną metodę leczenia raka
17.06.2025 // Jacob Thomas // 570 Wyświetleń
Tagi: medycyna alternatywna , Big Pharma , leczenie raka , wyzdrowienie z raka , leczenie raka , alternatywy dla chemioterapii , dr Antonio Jimenez , dr Raymond Rife , zatwierdzenie FDA , terapia częstotliwościowa , onkologia integracyjna , korupcja medyczna , naturalne terapie raka , leczenie nieinwazyjne , nietoksyczne leczenie raka , SDT , terapia sonodynamiczna , sonosensybilizatory , terapia falami dźwiękowymi , niszczenie guzów



W odcinku 9 „Healing Revolution” dziennikarz śledczy Jonathan Otto mówił o terapii sonodynamicznej (SDT) w przypadku raka wątroby — nieinwazyjnym leczeniu wykorzystującym fale dźwiękowe do niszczenia guzów bez operacji, chemioterapii lub radioterapii. Pomimo jej skuteczności większość pacjentów nie zdaje sobie z niej sprawy.

SDT opiera się na naturalnych „sonosensybilizatorach” absorbowanych przez komórki rakowe. Po aktywacji przez określone częstotliwości dźwięku związki te wywołują śmiertelną reakcję wewnątrz guzów, oszczędzając jednocześnie zdrową tkankę.

SDT jest z powodzeniem stosowany od dziesięcioleci w Rosji, Chinach i Meksyku, ale jest marginalizowany w medycynie zachodniej. Krytycy twierdzą, że Big Pharma stawia na dochodowe metody leczenia, takie jak chemioterapia (z trzyprocentowym wskaźnikiem wyleczeń dla pacjentów w późnym stadium), zamiast tańszych, niepatentowalnych alternatyw, takich jak SDT.

Badania nad rakiem oparte na częstotliwościach dr. Raymonda Rife'a z 1930 r. zostały zniszczone przez establishment medyczny po wyleczeniu 16 pacjentów w stanie terminalnym. Eksperci tacy jak dr Cowden twierdzą, że takie tłumienie wynika z motywów finansowych, ponieważ konwencjonalne metody leczenia generują ogromne zyski.

Oprócz SDT odcinek podkreśla zdolność organizmu do leczenia poprzez dietę, detoksykację i dobre samopoczucie emocjonalne. Ocaleni, tacy jak Rosemarie Scarpignato, naturalnie cofnęli terminalnego raka, ale system korzysta z protokołów opartych na strachu.
W odcinku 9 „ Healing Revolution ”, wyemitowanym 15 czerwca, dziennikarz śledczy Jonathan Otto opowiedział o potencjalnym leczeniu raka, które Big Pharma próbuje przed tobą ukryć: terapii sonodynamicznej (SDT). W październiku 2023 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) po cichu zatwierdziła przełomowe leczenie raka wątroby — takie, które wykorzystuje fale dźwiękowe do niszczenia guzów bez operacji, chemioterapii lub radioterapii. Jednak większość pacjentów nigdy o nim nie słyszała.


Dr Antonio Jimenez, pionier onkologii integracyjnej, ujawnia, w jaki sposób terapia sonodynamiczna (SDT) — nieinwazyjna, poparta naukowo metoda leczenia — jest z powodzeniem stosowana od dziesięcioleci w Rosji, Chinach i Meksyku, podczas gdy w medycynie zachodniej pozostaje na marginesie.


Terapia opiera się na „sonosensybilizatorach”, naturalnych związkach wchłanianych preferencyjnie przez komórki rakowe. Po aktywacji przez określone częstotliwości dźwięku związki te wywołują śmiertelną reakcję wewnątrz guzów.


„To nietoksyczne, niebolesne i wysoce skuteczne” — powiedział dr Jimenez, który stosuje SDT od 2002 r. „Zatwierdzenie FDA potwierdza to, co widzieliśmy przez lata: dźwięk może selektywnie zabijać komórki rakowe, oszczędzając jednocześnie zdrową tkankę”.


Decyzja FDA opierała się na badaniach Uniwersytetu Michigan , ale dr Jimenez zauważa, że ​​SDT od dawna jest przyćmione ciężarem konwencjonalnych protokołów leczenia raka. „Big Pharma czerpie zyski z chemioterapii, która ma trzyprocentowy wskaźnik wyleczeń u pacjentów w późnym stadium. SDT i inne alternatywy zagrażają ich bilionowemu przemysłowi”.


Dr Jimenez nie jest odosobniony w swojej krytyce. Oto jeden uderzający przykład: dr Raymond Rife, badacz z lat 30., który używał urządzeń częstotliwościowych do niszczenia komórek rakowych u 16 pacjentów w stanie terminalnym. Po jego sukcesie, placówka medyczna zniszczyła jego pracę . „Nie mogli sobie pozwolić na utratę dochodów” — wyjaśnił dr Lee Cowden, kardiolog, który został onkologiem integracyjnym.


Zachęty finansowe są rażące. Konwencjonalne metody leczenia raka — chemioterapia, radioterapia i chirurgia — generują astronomiczne zyski. Tymczasem alternatywy, takie jak SDT, kosztują znacznie mniej i nie podlegają patentowaniu. „Lekarze są szkoleni, aby postępować zgodnie z podręcznikami, a nie badać przyczyn źródłowych” — powiedział dr Jimenez. „Przestraszą pacjentów, aby natychmiast poddali się operacji, nawet jeśli guzy nie zagrażają ich życiu”. Opowiedział o tragicznej śmierci ojca na raka jelita grubego, po tym, jak chirurdzy nalegali na usunięcie guza, który zrósł się z kręgosłupem — zabieg, o którym wiedzieli, że jest bezcelowy.


Oprócz terapii dźwiękiem, ten odcinek podkreśla wrodzoną zdolność organizmu do leczenia, gdy ma się odpowiednie narzędzia. Rosemarie Scarpignato, która przeżyła chłoniaka terminalnego, cofnęła przerzuty do kości dzięki radykalnym zmianom w diecie i detoksykacji — pomimo że jej onkolog przypisał to chemioterapii.


„Rak nie musi być wyrokiem śmierci” — powiedział Scarpignato. „Ale system czerpie zyski z utrzymywania pacjentów w strachu”. Siedem kluczowych zasad terapii nowotworowej dr Jimeneza — w tym natlenienie, odżywianie i leczenie emocjonalne — oferuje plan zapobiegania i powrotu do zdrowia. Jednak ostrzegał: „Dopóki pacjenci nie zażądają tych opcji, pozostaną one „alternatywne” — i niedostępne”.

Chcesz wiedzieć więcej?

[cedric]

pektyny z cytrusów są znane ze zdolności do pochłaniania toksyn, korzystnego wpływu na zdrowie


dżem z ekologicznych cytryn z dodatkiem imbiru i brązowego cukru robi wrażenie
https://ateliersmaku.pl/przepis/90-konf ... ier-smaku/


poniżej artykuł o modyfikowanej pektynie cytrusowej
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6893732/

Składniki odżywcze. 2019 lis 1;11(11):2619. doi: 10.3390/nu11112619
Plejotropowe efekty modyfikowanej pektyny cytrusowej
Izaak Eliaz 1, * , Abraham Raz 2

Identyfikator PMC: PMC6893732 Identyfikator PMC: 31683865
Abstrakt
Modyfikowana pektyna cytrusowa (MCP) ma niski stopień estryfikacji, co pozwala na wchłanianie z nabłonka jelita cienkiego do krwiobiegu. MCP wywołuje plejotropowe efekty, w tym, ale nie wyłącznie, antagonizm galektyny-3, który wykazał korzyści w modelach przedklinicznych i klinicznych. W odniesieniu do raka, MCP moduluje kilka etapów ograniczających szybkość kaskady przerzutów. MCP może również wpływać na oporność komórek rakowych na chemioterapię. W odniesieniu do chorób zwłóknieniowych, MCP moduluje wiele etapów zaangażowanych w patogenezę zwężenia aorty. MCP zmniejsza również zwłóknienie nerek, wątroby i tkanki tłuszczowej. Inne korzyści MCP obejmują detoksykację i poprawę funkcji odpornościowych. Niniejszy przegląd podsumowuje plejotropowe efekty MCP.

Słowa kluczowe: rak, układ sercowo-naczyniowy, włóknienie, galaktyna, zapalenie, pektasol

1. Wprowadzenie
Pektyna cytrusowa to rozpuszczalny błonnik pokarmowy pozyskiwany z białego miąższu skórek owoców cytrusowych. Pektyna jest dużą i złożoną cząsteczką w swojej naturalnej postaci, ważącą 60–300 kilodaltonów (kDa) i zawierającą zmienny stopień (nawet ~70%) estryfikacji. Pektyny to rodzina kowalencyjnie powiązanych polimerów bogatych w kwas galakturonowy, z trzema zidentyfikowanymi centralnymi regionami polisacharydów pektynowych: homogalakturonanem (HG), ramnogalakturonanem-I (RG-I) i podstawionymi galakturonanami (GS). Wśród GS znajduje się ramnogalakturonan-II (RG-II), który różni się od RG-I. RG-II ma cztery typy strukturalnie odmiennych łańcuchów oligosacharydowych składających się z 12 rodzajów reszt glikozylowych [ 1 ] ( Rysunek 1 ). Pektyna naturalna nie ulega degradacji podczas trawienia u człowieka, a jej duży rozmiar uniemożliwia wchłanianie jelitowe [ 2 , 3 ]. Jednakże, gdy pektyna cytrusowa jest modyfikowana (MCP) za pomocą określonego pH i kontrolowanej obróbki enzymatycznej cieplnej w celu uzyskania produktu o niskiej masie cząsteczkowej <15 kilodaltonów (kDa) i stopniu estryfikacji poniżej 5%, może być wchłaniana z nabłonka jelita cienkiego do krwiobiegu [ 3 ]. Korzyści zdrowotne MCP są coraz częściej uznawane i podsumowane w niniejszym przeglądzie i Tabeli 1 .

Rysunek 1.
Rysunek 1

Otwórz w nowej karcie
Schematyczne przedstawienie struktury pektyny. AG, arabinogalaktan; HG, homogalakturonan; RG, ramnogalakturonan; XG, ksylogalakturonan. Reprodukowane za zgodą na podstawie licencji Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0) https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ autorstwa Leclere, L.; Cutsem, PV.; Michiels, C.; Aktywności przeciwnowotworowe pektyny modyfikowanej pH lub ciepłem. Front Pharmacol . 2013 Oct 8; 4:128 [ 1 ].

Tabela 1.
Plejotropowe działanie modyfikowanej pektyny cytrusowej.

Główne wskazanie Rodzaj badania Model choroby Badane gatunki Odniesienie Podsumowanie wyników
Rak Badanie kliniczne Krążące komórki nowotworowe Człowiek [ 4 ] Składniki odżywcze o właściwościach przeciwnowotworowych mogą zmniejszyć liczbę krążących komórek nowotworowych i należą do nich kurkumina, czosnek, zielona herbata, pestki winogron, MCP i ekstrakt z grzybów leczniczych
Rak Badanie kliniczne Zaawansowane nowotwory lite Człowiek [ 5 ] Korzyści kliniczne i jakość życia w przypadku nowotworów litych w zaawansowanym stadium
Rak Badanie kliniczne Rak prostaty Człowiek [ 6 ] U 70% pacjentów przedłużono leczenie PSADT
Rak Przedkliniczny Rak jajnika In vitro [ 7 ] MCP zwiększyło działanie PTX na komórki raka jajnika MCTS poprzez hamowanie aktywności STAT3
Rak Przedkliniczny Nefrotoksyczność wywołana cisplatyną Mysz [ 8 ] U myszy leczonych MCP zaobserwowano zmniejszenie włóknienia nerek i apoptozy
Rak Przedkliniczny Rak jelita grubego In vitro, in vivo i ex vivo [ 9 ] Hamowanie pozakomórkowego Gal-3 przez MCP zmniejsza migrację komórek raka jelita grubego
Rak Przedkliniczny Rak prostaty i radioterapia In vitro [ 10 ] MCP zmniejszyło żywotność komórek raka prostaty i synergicznie zwiększyło wrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące
Rak Przedkliniczny Rak pęcherza moczowego In vitro i mysz [ 11 ] Wyraźne działanie hamujące MCP na proliferację i przeżycie komórek raka pęcherza moczowego in vitro i in vivo, głównie poprzez Gal-3
Rak Przedkliniczny Rak przewodu pokarmowego Mysz [ 12 ] MCP skutecznie hamuje wzrost i przerzuty komórek raka przewodu pokarmowego, częściowo poprzez zmniejszenie ekspresji Bcl-xL i cykliny B, co sprzyja apoptozie i tłumi EMT
Rak Przedkliniczny Karcynogeneza jelita grubego Mysz [ 13 ] Modyfikowana otoczka komórkowa L. acidophilus ATCC 4356 poprawiła biodostępność i działanie przeciwnowotworowe MCP
Rak Przedkliniczny Rak piersi i prostaty In vitro [ 14 ] Hamuje migrację komórek raka piersi/prostaty i synergię z MCP
Rak Przedkliniczny Rak jajnika In vitro [ 15 ] Synergia MCP z paklitakselem
Rak Przedkliniczny Rak prostaty In vitro [ 16 ] Synergia MCP z doksorubicyną
Rak Przedkliniczny Rak prostaty In vitro [ 17 ] MCP indukuje śmierć komórek i hamuje proliferację raka prostaty
Rak Przedkliniczny Rak wątroby i jelita grubego Mysz [ 18 ] MCP hamuje przerzuty raka jelita grubego do wątroby
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zawał mięśnia sercowego Szczur [ 19 ] Blokada MCP Gal-3 może zapobiegać włóknieniu serca, stanom zapalnym i zmianom czynnościowym
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Niedokrwienna niewydolność serca Królik [ 20 ] Perindopril i MCP w porównywalny sposób poprawiają niedokrwienną niewydolność serca u królików poprzez zmniejszenie ekspresji Gal-3 i zmniejszenie włóknienia mięśnia sercowego
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie mięśnia sercowego Szczur, mysz i człowiek [ 21 ] Hamowanie Gal-3 przez MCP u myszy zapobiegło profibrotycznym i prozapalnym efektom kardiotrofiny-1
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zaburzenie bariery krew-mózg Mysz [ 22 ] MCP zapobiega przerwaniu bariery krew-mózg po krwotoku podpajęczynówkowym, prawdopodobnie poprzez hamowanie Gal-3, którego mechanizmy mogą obejmować wiązanie się z TLR4 i aktywację ERK1/2, STAT3 i MMP-9
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie układu sercowo-naczyniowego In vitro, in vivo i ex vivo [ 23 ] Farmakologiczne hamowanie Gal-3 za pomocą MCP przywróciło poziom Prx-4 w sercu, a także prohibityny-2 i poprawiło stan oksydacyjny u szczurów z samoistnym nadciśnieniem
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Lipotoksyczność serca Szczur [ 24 ] Hamowanie Gal-3 za pomocą MCP łagodzi skutki lipotoksyczności serca wywołanej dietą bogatą w tłuszcze, zmniejszając całkowity poziom trójglicerydów i lizofosfatydylocholiny
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Tętniak aorty brzusznej Mysz [ 25 ] U myszy leczonych MCP stwierdzono zmniejszone rozszerzenie aorty, a także degradację elastyny, utratę komórek mięśni gładkich naczyń i zawartość makrofagów 14. dnia po perfuzji elastazą w porównaniu z myszami kontrolnymi
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zmiany miażdżycowe w niedoborze apoE Mysz [ 26 ] MCP zmniejsza rozmiar zmian miażdżycowych poprzez hamowanie przylegania leukocytów do komórek śródbłonka
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zwężenie aorty Szczur [ 27 ] W krótkotrwałym AS wzrost ekspresji Gal-3 w mięśniu sercowym związany z włóknieniem serca i stanem zapalnym, a zmiany te zostały zahamowane przez blokadę Gal-3 za pomocą MCP
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie układu sercowo-naczyniowego i zwapnienie zastawki aorty Szczur [ 28 ] Leczenie MCP zapobiegło wzrostowi Gal-3, grubości błony środkowej, włóknieniu i zapaleniu aorty u szczurów z przeciążeniem ciśnieniowym
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zwężenie aorty Ludzkie i ex vivo [ 29 ] Ekspresję Gal-3 zablokowano w komórkach VIC przechodzących różnicowanie osteoblastyczne przy użyciu MCP
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie lewej komory serca Mysz [ 30 ] MCP odwróciło indukowaną dysfunkcję lewej komory w przypadku HF z hiperaldosteronizmem sercowym
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Zapalenie i włóknienie serca w eksperymentalnym hiperaldosteronizmie i nadciśnieniu tętniczym Szczur [ 31 ] Zapobieganie zapaleniu i włóknieniu MCP przy nadciśnieniu
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie serca Szczur [ 32 ] Zapobieganie włóknieniu serca metodą MCP
Sercowo-naczyniowy Przedkliniczny Włóknienie naczyń Szczur [ 33 ] MCP odwraca przerost i włóknienie naczyń
Nerka Przedkliniczny Uszkodzenie nerek w nadciśnieniu samoistnym Szczur [ 34 ] U szczurów z samoistnym nadciśnieniem stwierdzono podwyższony poziom mediatorów zapalnych (białka chemotaktycznego monocytów 1, osteopontyny, CD68, CD80, CD44 i CD45), a ich poziom został osłabiony przez MCP
Nerka Przedkliniczny Włóknienie nerek Szczur [ 35 ] W eksperymentalnych modelach łagodnego uszkodzenia nerek wzrost ekspresji Gal-3 w nerkach wiązał się z włóknieniem i stanem zapalnym nerek, a tym zmianom zapobiegała MCP
Nerka Przedkliniczny Włóknienie nerek Szczur [ 32 ] Zapobieganie włóknieniu nerek metodą MCP
Nerka Przedkliniczny Ostra choroba nerek In vitro [ 36 ] MCP hamuje włóknienie nerek
Otyłość Przedkliniczny Remodelowanie tkanki tłuszczowej Szczur [ 37 ] Pomimo braku wpływu na masę ciała, masę tkanki tłuszczowej lub otyłość, MCP zapobiega włóknieniu tkanki tłuszczowej, stanom zapalnym i wzrostowi markerów różnicowania adipocytów w modelu otyłości wywołanej dietą
Otyłość Przedkliniczny Przebudowa/włóknienie tkanki tłuszczowej Szczur [ 31 ] MCP zapobiegał wzrostowi kolagenu okołokomórkowego, zapaleniu tkanki tłuszczowej i stopniowi różnicowania adipocytów
Wątroba Przedkliniczny Włóknienie wątroby Szczur [ 38 ] MCP łagodzi włóknienie wątroby poprzez działanie antyoksydacyjne, hamowanie Gal-3 i indukcję apoptozy
Detoksykacja Badanie kliniczne Długotrwałe narażenie na niskie stężenia uranu Człowiek [ 39 ] W badaniu MCP po 6-tygodniowym okresie leczenia stwierdzono zmniejszenie wydalania uranu z kałem u 5 z 6 uczestników
Detoksykacja Badanie kliniczne Toksyczność ołowiu u dzieci Człowiek [ 40 ] Detoksykacja z zatrucia ołowiem u dzieci hospitalizowanych
Detoksykacja Badanie kliniczne Toksyczność ołowiu i rtęci Człowiek [ 41 ] MCP obniżyło poziom ołowiu i/lub rtęci w organizmie oraz poprawiło stan przewlekłych schorzeń
Detoksykacja Badanie kliniczne Metale toksyczne Człowiek [ 42 ] Detoksykacja MCP z ołowiu, kadmu, arsenu i rtęci
Odporny Przedkliniczny Immunomodulacja Mysz [ 43 ] CP i głównie MCP działają immunomodulująco na poziom wydzielania cytokin w śledzionie myszy, wykazując potencjał prozapalny
Odporny Przedkliniczny Probiotyk Mysz [ 44 ] Liczba bakterii kwasu mlekowego w kale u myszy leczonych probiotykiem alginianowym MCP znacznie wzrosła
Odporny Przedkliniczny E. Coli wytwarzająca toksynę Shiga In vitro [ 45 ] MCP hamuje przyleganie toksyny Shiga, zmniejsza cytotoksyczność toksyny Shiga
Odporny Przedkliniczny Zapalenie In vitro [ 46 ] Połączenie MCP: Honokiol (9:1) wywołało efekt synergistyczny w zakresie aktywności antyoksydacyjnej, co sugeruje, że mieszanka jest znacznie skuteczniejsza niż pojedyncze związki
Odporny Przedkliniczny Gronkowiec złocisty In vitro [ 47 ] MCP wykazuje in vitro aktywność przeciwdrobnoustrojową zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z cefotaksymem przeciwko gronkowcowi złocistemu.
Odporny Przedkliniczny Aktywacja odpornościowa Krew ludzka i ex vivo [ 48 ] MCP znacząco aktywował limfocyty T i komórki NK
Otwórz w nowej karcie
Skróty. apoE: apolipoproteina E, AS: zwężenie aorty, CP: pektyna cytrusowa, EMT: przejście nabłonkowo-mezenchymalne, ERK1/2: kinaza związana z sygnałem pozakomórkowym 1/2, Gal-3: galektyna-3, HF: niewydolność serca, HNK: honokiol, LV: lewa komora, MCP: modyfikowana pektyna cytrusowa PectaSol-C, MCTS: wielokomórkowy sferoid guza, MMP-9: metaloproteinaza macierzy-9, Prx-4: peroksyredoksyna-4, PSADT: czas podwojenia antygenu swoistego dla prostaty, PTX: paklitaksel, STAT3: przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3, TLR4: receptor typu Toll 4 i VIC: komórka śródmiąższowa zastawki.

2. Galektyna-3
Większość raportów biomedycznych dotyczących MCP koncentruje się konkretnie na jego antagonizmie z galektyną-3 (Gal-3). Znajdująca się w jądrze, cytoplazmie, zewnętrznej powierzchni komórki i przestrzeni pozakomórkowej Gal-3 jest członkiem rodziny lektyn wiążących β-galaktozyd [ 49 ]. Galektyna-3 jest unikalną chimeryczną galaktyną zawierającą pojedynczą domenę rozpoznającą węglowodany (CRD) składającą się ze 130 aminokwasów na końcu COOH z unikalną 12-aminokwasową domeną NH2-końcową (NTD). CRD zawiera również to, co zostało nazwane motywem anty-śmierciowym lub Asp-Trp-Gly-Arg (NWGR) ze względu na podobieństwo sekwencji do antyapoptotycznego białka chłoniaka komórek B-2 (Bcl-2) [ 50 ]. W NTD seryna 6 może być fosforylowana przez kinazy kazeinowe 1 i 2, przyczyniając się do translokacji jądrowej i zmniejszenia powinowactwa do jej ligandów. Łącznikiem CRD i NTD jest domena sekwencji kolagenopodobnej (CLS) składająca się z około 100 aminokwasów i zawierająca bogaty w Pro-Gly-Ala-Tyr powtarzalny motyw. Ten długi ogon umożliwia unikalną pentameryzację oligomeryczną i zawiera rozszczepialną przez kolagenazę domenę H ( Rysunek 2 ) [ 51 ]. Galektyna-3 odgrywa ważną rolę w postępie chorób nowotworowych i zwłóknieniowych [ 52 ].

Rysunek 2.
Rysunek 2

Otwórz w nowej karcie
Struktura Gal-3. ( A ) Struktura białka Gal-3 składa się z domeny N-końcowej (NTD), która ma region N-końcowy złożony z 12 aminokwasów (aa) i zawiera miejsce fosforylacji seryny 6 (S). Domena rozpoznająca węglowodany (CRD) o długości 130 aa obejmuje C-końcową i zawiera motyw antyśmierciowy lub Asp-Trp-Gly-Arg (NWGR); ( B ) Pentameryczna struktura Gal-3. Powielone za zgodą na podstawie licencji Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0) https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Clementy, N.; Piver, E.; Bisson, A.; André, Clémentine, A.; Bernard, A.; Pierre, B.; Fauchier, L.; Babuty, D. (2018). Galaktyna-3 w migotaniu przedsionków: mechanizmy i implikacje terapeutyczne. Int J Mol Sci. 2018 kwiecień; 19(4): 976 [ 49 ].

Jeśli chodzi o pierwsze, szkodliwe efekty Gal-3 wynikają z jego zdolności do przyspieszania ograniczających szybkość etapów przerzutów [ 53 ]. Jeśli chodzi o drugie, szkodliwe efekty wynikają z jego zdolności do wiązania białek macierzy, takich jak receptory powierzchniowe komórek (integriny), kolagen, elastyna i fibroniektyna, oraz tworzenia sieciujących sieci w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) [ 54 ]. Modyfikowana pektyna cytrusowa jest bogata w β-galaktozę [ 53 ], co pozwala jej na ścisłe wiązanie się z Gal-3 i modulację jej bioaktywności [ 55 ].

3. Rak
Większość zachorowań i zgonów związanych z rakiem jest spowodowana przerzutami, czyli migracją raka z miejsca wzrostu pierwotnego guza do odległych narządów i tkanek. Kaskada przerzutów zawiera kilka etapów ograniczających szybkość, które są modulowane przez Gal-3, a następnie również przez MCP [ 53 ]. Pierwszym krokiem dla komórek nowotworowych jest przetrwanie apoptozy, która jest związana z utratą zakotwiczenia (anoikis) po ucieczce z pierwotnego guza i intranaczyniowości. Galaktyna-3 chroni komórki nowotworowe przed anoikis [ 56 , 57 ], powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w późnej fazie G1, która jest punktem niewrażliwym na anoikis [ 56 ]. Wykazano, że MCP obniża ekspresję cykliny B i cdc2 w ludzkich komórkach prostaty JCA-1 [ 58 ], co może powodować gromadzenie się komórek nowotworowych w fazie G2/M, indukując w ten sposób apoptozę.

Następnym etapem ograniczającym szybkość przerzutów jest zatrzymanie komórek nowotworowych w mikronaczyniach narządowych odległych. Wykazano, że galaktyna-3 pośredniczy w adhezji komórek przerzutowych do śródbłonka [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ]. Wykazano, że MCP hamuje adhezję komórek nowotworowych do śródbłonka, a także homotypową agregację komórek nowotworowych zaangażowaną w zatrzymanie komórek przerzutowych w odległych narządach i tworzenie wewnątrznaczyniowych depozytów przerzutowych [ 59 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 ].

Trzeci etap ograniczający szybkość przerzutów obejmuje punkt rozwidlenia, w którym komórki nowotworowe mogą albo proliferować wewnątrz mikronaczyń narządu, aż guz przerzutowy przerośnie naczynie krwionośne i nacieknie odległy miąższ narządu [ 69 ], albo wydostać się poza naczynia przed rozpoczęciem wtórnego wzrostu guza. Skłonność do inwazji obejmuje szereg interakcji komórek nowotworowych z białkami ECM związanymi z błoną podstawną i podścieliskiem narządu docelowego. Wykazano, że MCP zmniejsza interakcje komórek nowotworowych pośredniczone przez Gal-3 z białkami ECM, takimi jak laminina [ 66 ]. Ponadto polisacharydy pektyny cytrusowej zależnie od dawki zmniejszały inwazję przez matrigel ludzkich komórek śródbłonka [ 67 ], komórek ludzkiego raka piersi przerzutowego MDA-MB-231 [ 70 ] i ludzkich komórek przerzutowych policzka [ 70 ].

Po początkowym zaparkowaniu w odległych narządach i ekstrawazacji, zdecydowana większość komórek nowotworowych ulega apoptozie spowodowanej różnymi czynnikami, a tylko ~2% przeżywa i prowadzi do mikroprzerzutów [ 71 ]. Przeżycie klonogeniczne wczesnych kolonii przerzutowych jest zatem czwartym etapem ograniczającym szybkość przerzutów. Galaktyna-3 chroni komórki nowotworowe przed różnymi typami apoptozy, działając na ścieżki mitochondrialne [ 72 , 73 , 74 ]. Niektórzy sugerują, że MCP może zniweczyć funkcję antyapoptotyczną Gal-3, zmniejszając w ten sposób przeżywalność klonogeniczną komórek nowotworowych [ 74 ]. MCP zależnie od dawki hamował przeżywalność klonogeniczną komórek hemangiosarcoma, co wiązało się ze zwiększoną apoptozą komórek nowotworowych [ 75 ].

Mikroprzerzuty, które przekształcają się w klinicznie istotne guzy wtórne, ostatecznie zależą od rozwoju nowych naczyń krwionośnych poprzez angiogenezę, piąty i ostatni etap ograniczający szybkość przerzutów. Galaktyna-3 promuje angiogenezę, działając jako chemoatraktant dla komórek śródbłonka i indukując ruchliwość komórek śródbłonka, inwazję przez matrigel i tworzenie rurek włosowatych [ 67 , 76 ]. Stwierdzono, że MCP blokuje chemotaksję ludzkich komórek śródbłonka w kierunku Gal-3 w sposób zależny od dawki i hamuje in vitro tworzenie rurek włosowatych przez komórki śródbłonka w sposób zależny od dawki [ 76 ]. Podanie MCP zmniejszyło również angiogenezę i spontaniczne przerzuty in vivo u myszy z guzem [ 76 ].

MCP może również modulować oporność komórek nowotworowych na chemioterapię. Większość leków przeciwnowotworowych działa poprzez indukowanie apoptozy komórek nowotworowych poprzez szlak apoptozy mitochondrialnej. Jak wspomniano powyżej, Galaktyna-3 tłumi ten szlak [ 77 , 78 , 79 , 80 , 81 ]. Wpływa ona również bezpośrednio na wrażliwość komórek nowotworowych na leki chemioterapeutyczne, takie jak cisplatyna [ 79 , 81 , 82 ], staurosporyna [ 79 ], etopozyd [ 81 ], bortezomib [ 83 ], deksametazon [ 83 ] i doksorubicyna (Dox) [ 75 ]. Wykazano, że MCP zmniejsza działanie antyapoptotyczne Gal-3, a tym samym odwraca oporność komórek szpiczaka mnogiego na bortezomib i wzmacnia odpowiedź na apoptozę wywołaną przez deksametazon [ 83 ]. Ponadto MCP znacznie zwiększa wrażliwość na apoptozę wywołaną przez Dox w komórkach hemangiosarcoma [ 75 ].

Ponadto wykazano, że MCP sam w sobie indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez kaskadę sygnałową kaspazy-8 do kaspazy-3 w przypadku braku zmiany potencjału błony mitochondrialnej [ 83 ].

Doniesienia o korzyściach przeciwnowotworowych związanych z podawaniem MCP są kontynuowane. MCP hamuje wzrost i przerzuty wszczepionego raka jelita grubego do śledziony myszy [ 84 ]. Wywołuje również cytotoksyczność w komórkach raka prostaty zależnych i niezależnych od androgenów in vitro [ 17 ]. Ponadto MCP działa synergicznie z Dox w leczeniu raka prostaty DU-145 i komórek LNCaP, zmniejszając żywotność i proliferację komórek [ 16 ]. W połączeniu z paklitakselem (PTX) MCP zwiększa aktywność kaspazy-3 i odsetek ludzkich komórek raka jajnika SKOV-3 w fazie subG1 [ 15 ]. Ponadto MCP hamuje potencjał inwazyjny wysoce przerzutowych komórek ludzkiego raka piersi (MDA-MB-231) lub prostaty (PC-3), w połączeniu z suplementem zdrowia komórkowego piersi lub prostaty [ 14 ]. Probiotyk MCP-alginian dramatycznie zahamował zmiany przednowotworowe [ 13 ]. MCP odwrócił przejście nabłonkowo-mezenchymalne, zmniejszył proliferację komórek i zwiększył supresję białek antyapoptotycznych (Bcl-xL i surviwina), przy zbiorczym działaniu promującym apoptozę zależną od kaspaz i hamującym wzrost komórek nowotworowych [ 12 ]. MCP zahamował również wzrost guza poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy w komórkach raka pęcherza moczowego in vitro i in vivo [ 11 ].

Ponadto MCP zmniejszyło żywotność komórek raka prostaty i synergicznie zwiększyło wrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące [ 10 ]. Hamowanie przez MCP pozakomórkowego Gal-3 zmniejszyło migrację komórek raka jelita grubego [ 9 ]. Ponadto zniesienie Gal-3 przez MCP osłabiło apoptozę tkanki nerkowej i chroniło przed postępem włóknienia nerek w nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną [ 8 ]. Synergia z MCP i PTX w celu zabicia wielokomórkowego sferoidu guza linii komórek raka jajnika ludzkiego (SKOV3) poprzez zniesienie aktywności przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 zmniejszyła ekspresję jego dalszego celu HIF-1α, zmniejszyła poziomy mRNA integryny, a następnie zmniejszyła aktywność AKT [ 7 ].

Wielkość i struktury domenowe MCP wpływają na jego właściwości przeciwnowotworowe. Zastosowanie bardziej losowej metody modyfikacji cieplnej (autoklawowanie) do produkcji MCP, wzbogacenie deestryfikowanych oligomerów homogalakturonanu i zubożenia arabinogalaktanów typu pierwszego (AG-I) i ramnogalakturonanu (RG-I) w MCP mniejszych niż 3 kDa lub zwiększenie AGI i zmniejszenie RGI w MCP między 10 a 30 kDa, promowało zachowania przeciwnowotworowe poprzez hamowanie migracji, agregacji i proliferacji komórek nowotworowych [ 85 ]. MCP, ze swoją znaną specyfikacją niskiego stopnia estryfikacji, niskiej masy cząsteczkowej i wysokiego odsetka domen RG-II, nadaje się do skutecznej adiuwantowej terapii onkologicznej i immunologicznej.

Badania kliniczne z zastosowaniem MCP wykazały pozytywne wyniki. Otwarte badanie pilotażowe fazy II oceniało pacjentów z potwierdzonym biopsją gruczolakorakiem prostaty, którzy nie byli leczeni na początku badania i mieli niskie, ale stopniowo rosnące poziomy antygenu swoistego dla prostaty (PSA) (<10 ng/ml). Pacjenci przyjmowali MCP w dawce 18 kapsułek dziennie (14,4 g) przez 12 miesięcy. Czas podwojenia PSA (PSADT) został wydłużony u 70% pacjentów [ 6 ]. Wyniki wskazują na wolniejszy postęp raka, a być może nawet na wydłużenie życia.

W początkowym badaniu pilotażowym zbadano siedmiu pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby po wcześniejszym leczeniu raka prostaty (zakres PSA 0,63–7,50) lub leczenie to zakończyło się niepowodzeniem. Dzienna dawka MCP wynosiła 15 g. U 4/7 pacjentów stwierdzono pozytywną odpowiedź (wydłużenie PSADT o ponad 30%), u jednego pacjenta wystąpiła częściowa odpowiedź, u jednego choroba była stabilna, a u jednego nie wystąpiła żadna odpowiedź. Wszyscy pacjenci przeżyli 3-letnią obserwację [ 86 ].

Otwarte badanie kliniczne objęło pacjentów z różnymi nowotworami litymi w zaawansowanym stadium progresji. Cykle leczenia obejmowały 15 g MCP dziennie przez osiem tygodni. Sześciu z 29 pacjentów (20,7%) odnotowało ogólną odpowiedź kliniczną (ból, sprawność funkcjonalna, zmiana masy ciała), a także poprawę jakości życia. Jedenastu z 49 (22,5%) wykazało stabilizację choroby (SD) po dwóch cyklach, a sześciu z 49 pacjentów (12,3%) miało SD przez okres dłuższy niż 24 tygodnie. Jeden pacjent cierpiący na przerzutowego raka prostaty doświadczył zmniejszenia o połowę stężenia PSA w surowicy po 16 tygodniach terapii, a także zwiększenia korzyści klinicznych i jakości życia oraz zmniejszenia bólu [ 5 ].

W dodatkowym badaniu pacjenci z wykrytymi krążącymi komórkami nowotworowymi otrzymali terapię integracyjną, która obejmowała porady dotyczące diety i ćwiczeń, suplementację MCP i suplementację innymi produktami, w tym kurkuminą, zieloną herbatą, ekstraktem z czosnku, witaminą D, ekstraktem z grzybów leczniczych, nasionami czarnuszki, artemizyną i innymi nienazwanymi suplementami. Liczba krążących komórek nowotworowych zmniejszyła się w wyniku tej terapii integracyjnej [ 4 ].

Wreszcie, są obiecujące wyniki tymczasowe otwartego badania fazy II oceniającego pacjentów z niekastracyjnym, nieprzerzutowym biochemicznie nawrotowym rakiem prostaty, zaprezentowane na Sympozjum Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)-Genitourinary (GU) w 2019 r. Trzydziestu czterech pacjentów spożywało MCP w dawce 4,8 g × 3/dzień przez sześć miesięcy. Żaden pacjent nie miał toksyczności stopnia 3/4 związanej z leczeniem, podczas gdy sześciu pacjentów miało skutki uboczne stopnia 1 (gazy i wzdęcia). Spośród tych pacjentów, dwudziestu jeden (62%) miało stabilizację lub spadek PSA i negatywne skany, 27 pacjentów (79%) miało stabilizację lub poprawę PSADT i brak przerzutów w skanach [ 87 ]. Badanie jest kontynuowane, a ci, którzy wykazują korzyści po sześciu miesiącach, pozostają na leczeniu przez dodatkowe 12 miesięcy.

4. Choroby włóknieniowe
4.1. Zwężenie aorty
Wiele etapów zaangażowanych w patogenezę zwężenia aorty (AS) jest modulowanych przez Gal-3, a zatem prawdopodobnie również przez MCP [ 88 ]. Galaktyna-3 przekształca uśpione fibroblasty w miofibroblasty, które produkują i wydzielają białka macierzy, takie jak kolagen [ 89 , 90 ]. Galaktyna-3 wpływa również na dojrzewanie kolagenu i sieciowanie [ 91 , 92 ]. Stymuluje również mediatory prozapalne [ 93 ]. W ludzkich fibroblastach sercowych Gal-3 zwiększa produkcję i wydzielanie interleukiny (IL)-1β, IL-6, białka chemotaktycznego monocytów-1, kolagenu typu I i typu III oraz fibroniektyny [ 31 ]. Zwiększa również aktywność metaloproteinaz-1, -2 i -9 [ 31 ]. Leczenie za pomocą MCP niweluje te efekty. W układzie naczyniowym Gal-3 promuje sztywność tętnic poprzez zwiększenie produkcji i wydzielania profibrotycznych i prozapalnych markerów w komórkach mięśni gładkich naczyń [ 33 ]. Ponownie, MCP odwraca ten efekt. W komórkach śródbłonka Gal-3 wzmacnia ekspresję czynników zapalnych, chemokin i cząsteczek adhezyjnych [ 94 ]. Galaktyna-3 wpływa również na ekspresję powierzchniową komórek i aktywację receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 2 w ludzkich komórkach śródbłonka, co przyczynia się do zatrzymania błony plazmatycznej i promuje angiogenezę [ 95 ]. W komórkach zastawki śródmiąższowej aorty Gal-3 wzmacnia wydzielanie mediatorów zapalnych i włókniących oraz zwiększa ekspresję mediatorów kalcyfikacji [ 29 ]. Podanie MCP zapobiega tym efektom. MCP zapobiega również wzrostowi sercowego Gal-3 i normalizuje zmiany histologiczne i molekularne w krótkotrwałym AS [ 27 ].

4.2. Dodatkowe skutki sercowo-naczyniowe
Hamowanie galaktyny-3 za pomocą MCP zapobiegło zapaleniu serca i włóknieniu związanemu z nadmiarem aldosteronu niezależnie od poziomu ciśnienia krwi [ 96 ]. Antagonizm galaktyny-3 z MCP i opozycja wobec aldosteronu odwróciły skurczową dysfunkcję lewej komory wywołaną izoproterenolem, zapobiegając w ten sposób rozwojowi włóknienia mięśnia sercowego w tym modelu myszy z selektywnym hiperaldosteronizmem sercowym [ 30 ]. Blokada przez MCP w modelu wywołanym przeciążeniem ciśnieniowym, która zwiększa Gal-3, wykazała poprawę grubości warstwy środkowej, włóknienia i stanu zapalnego w zwapnieniu zastawki aortalnej [ 28 ]. Zmniejszyła również rozmiar obszarów zmian miażdżycowych poprzez hamowanie przylegania leukocytów do komórek śródbłonka [ 26 ].

Ponadto MCP hamowało Gal-3 i zmniejszało rozwój eksperymentalnego tętniaka aorty brzusznej [ 25 ]. MCP zmniejszało lipotoksyczność serca i łagodziło uszkodzenia mitochondriów serca w modelu otyłości [ 24 ]. Ponadto MCP przywracało poziomy peroksyredoksyny-4 serca, a także poziomy prohibityny-2 i poprawiało stan oksydacyjny [ 23 ]. Zaburzenia neurologiczne były zapobiegane przez MCP w przypadku krwotoku podpajęczynówkowego po tętniaku, co sugeruje plejotropowe działanie neuroprotekcyjne, takie jak działanie przeciwneurozapalne i przeciwapoptotyczne, wykraczające poza ochronę bariery krew-mózg poprzez hamowanie Gal-3 [ 22 ]. Hamowanie pośredniczone przez MCP Gal-3 u myszy zapobiegało profibrotycznym i prozapalnym efektom kardiotrofiny-1 [ 21 ]. Co więcej, MCP i perindopril porównywalnie poprawiały niedokrwienną niewydolność serca poprzez zmniejszenie ekspresji Gal-3 i zmniejszenie włóknienia mięśnia sercowego [ 20 ]. Blokada Gal-3 za pomocą MCP zapobiegała włóknieniu serca, zapaleniu i zmianom czynnościowym [ 19 ].

4.3. Nerka
W modelu eksperymentalnego ostrego uszkodzenia nerek, wszystkie myszy leczone kwasem foliowym straciły na wadze, podczas gdy ich nerki powiększyły się wtórnie do urazu nerek; MCP znacząco zmniejszyło te duże zmiany, ale nie było to związane ze zmianami w ekspresji Gal-3 [ 36 ]. Poprzez blokowanie Gal-3, MCP chroniło przed indukowanym aldosteronem zwłóknieniem i dysfunkcją serca i nerek [ 32 ]. Hamowanie Gal-3 znormalizowało poziomy Gal-3 w nerkach, a także zmiany czynnościowe, histologiczne i molekularne w modelu otyłości i AS, zapobiegając zwłóknieniu nerek, zapaleniu i uszkodzeniu podczas leczenia MCP [ 35 ]. Ponadto, MCP osłabiło wczesne upośledzenie czynności nerek u szczurów z samoistnym nadciśnieniem, na co wskazywało zmniejszenie albuminurii, poprawa czynności nerek i zmniejszenie zwłóknienia nerek, przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego i stanu zapalnego [ 34 ].

4.4. Dodatkowe choroby włóknieniowe
W modelu otyłości wywołanej dietą, MCP zapobiegał włóknieniu tkanki tłuszczowej, zapaleniu i wzrostowi markerów różnicowania adipocytów, mimo że nie wpływał na masę ciała, masę tkanki tłuszczowej ani otyłość [ 37 ]. Włóknienie wątroby zostało złagodzone przez MCP i wspomagało regenerację wątroby, która może być pośredniczona przez działanie antyoksydacyjne [ 38 ].

5. Detoksykacja
Do tej pory MCP stosowano w czterech badaniach klinicznych detoksykacji. Leczenie MCP zwiększyło wydalanie ołowiu, arsenu i kadmu z moczem u zdrowych ochotników, bez skutków ubocznych lub wyczerpania niezbędnych pierwiastków [ 42 ]. W badaniu przypadku pięciu pacjentów odnotowano średnio 74% redukcję ołowiu lub rtęci bez skutków ubocznych przy stosowaniu MCP w monoterapii lub w połączeniu z MCP/alginianami [ 41 ]. Leczenie MCP drastycznie obniżyło poziom ołowiu we krwi i zwiększyło poziom ołowiu w moczu u dzieci hospitalizowanych z zatruciem ołowiem [ 40 ]. Wydalanie uranu z kałem było promowane przez suplement MCP/alginian bez skutków ubocznych w rodzinie z niskim poziomem przewlekłej ekspozycji ze środowiska i diety [ 39 ].

6. Funkcja odpornościowa
Istnieje wiele doniesień o różnych efektach na odporność wywołanych przez MCP. W hodowlach krwi stwierdzono znaczącą aktywację komórek T-cytotoksycznych i komórek NK (natural killer) przez MCP, a komórki NK wykazały funkcjonalność przeciwko komórkom białaczkowym K562 w hodowli. Obecność niskiego stopnia estryfikacji metylowej i elastycznego polimeru pektyny o niskiej masie cząsteczkowej wzbogaconego w nasycone i nienasycone kwasy oligogalakturonowe wydaje się być immunostymulującymi węglowodanami w MCP [ 48 ]. Wykazano addytywne działanie MCP w połączeniu z cefotaksymem przeciwko wszystkim sześciu szczepom gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA) [ 47 ]. Wykazano, że honokiol, oczyszczony ekstrakt z kory magnolii stosowany w tradycyjnej medycynie azjatyckiej i MCP, ma synergistyczne działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne [ 46 ]. Zaobserwowano zahamowanie przylegania produkującej toksyny Escherichia coli i zmniejszenie cytotoksyczności toksyny Shiga przy użyciu MCP [ 45 ]. Ponadto, jednoczesne podawanie MCP z żywym suplementem probiotycznym L. acidophilus ATCC 4356 pomogło utrzymać lub poprawić integralność i populację mikrobioty jelitowej [ 44 ]. Wreszcie, MCP ma działanie immunomodulacyjne na poziomy wydzielania cytokin w śledzionie myszy, które mogą być regulowane przez IL-4 [ 43 ].

7. Inne inhibitory galaktyny-3
Istnieją inne laboratoryjne MCP przygotowane przez samą obróbkę cieplną i pH. Ciepło w autoklawie MCP indukowało śmierć komórek w komórkach HepG2 i A549. Indukowana śmierć komórek różniła się od klasycznej apoptozy, ponieważ nie dochodziło do rozszczepienia DNA [ 97 ]. Ponadto dostarczenie autoklawowanego MCP zmniejszyło objętość blaszki u myszy z niedoborem apolipoproteiny E [ 98 ]. Komórki raka nerkowokomórkowego leczone wspólnie autoklawowaną pektyną i trójtlenkiem arsenu wykazały zwiększoną apoptozę [ 99 ]. Synergistyczne leczenie kwasem S-trans, transfarnezylotiosalicylowym i modyfikowaną pH pektyną cytrusową zahamowało proliferację anaplastycznych komórek tarczycy in vitro poprzez indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego i zwiększenie szybkości apoptozy [ 100 ]. Modyfikowana pH pektyna cytrusowa zmniejszyła również wzrost guzów litych u myszy balb-c [ 57 ].

Kilka inhibitorów Gal-3 jest również w fazie rozwoju farmaceutycznego. Wstrzykiwalny MCP w fazie rozwoju farmaceutycznego, obecnie porzucony, zwany GCS-100, indukował apoptozę w komórkach ostrej białaczki szpikowej [ 101 ]. Usuwał również Gal-3 z powierzchni komórki z CD45, czyniąc w ten sposób rozproszone komórki chłoniaka z dużych komórek B podatnymi na środki chemioterapeutyczne [ 102 ]. GCS-100 oddzielał również Gal-3 od limfocytów naciekających guz i poprawiał cytotoksyczność i wydzielanie różnych cytokin [ 103 ]. Ponadto GCS-100 indukował hamowanie proliferacji, akumulację komórek w fazach sub-G1 i G1 oraz apoptozę z aktywacją obu szlaków kaspazy-8 i -9 [ 104 ]. GCS-100 zwiększał aktywację kalpainy, co zmniejszało proapoptotyczne działanie Gal-3 [ 105 ].

Innym inhibitorem Gal-3 w fazie rozwoju farmaceutycznego jest wziewna formulacja o nazwie TD139, pochodna tiodigalaktozydu. Ten inhibitor zniósł podatność na zapalenie wątroby zależne od komórek NK [ 106 ]. Wstępne leczenie myszy dzikiego typu C57BL/6 za pomocą TD139 zmniejszyło uszkodzenie wątroby i doprowadziło do łagodniejszej infiltracji komórek T wytwarzających interferon gamma i interleukinę (IL)-17 i -4 (CD)4(+) oraz wzrostu całkowitej liczby komórek T wytwarzających IL-10 CD4(+) i makrofagów aktywujących F4/80(+) CD206(+) oraz zapobiegło apoptozie naciekających wątrobę komórek jednojądrowych [ 107 ]. TD139 zablokował aktywację β-kateniny wywołaną przez transformujący czynnik wzrostu β in vitro i in vivo oraz spowolnił późny etap postępu włóknienia płuc po leczeniu bleomycyną [ 108 ].

Inne inhibitory galaktyny na bazie węglowodanów pektynowych w rozwoju leków, wstrzykiwalne GR-MD-02 (galaktoarabino-rhamnogalakturonan) i GM-CT-01 (galaktomannan) skutkowały zmniejszeniem włóknienia wraz ze zmniejszeniem liczby makrofagów dodatnich Gal-3 w wrotach i przegrodach oraz zmniejszeniem ciśnienia wrotnego [ 109 ]. Leczenie spowodowało wyraźną poprawę histologii wątroby, ze znacznym zmniejszeniem aktywności niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i odkładania się kolagenu; GM-CT-01 miał pośredni wpływ między pojazdem a GR-MD-02 [ 110 ].

8. Możliwe nowe obszary badań MCP
Galaktyna-3 odgrywa kilka ważnych ról w obszarach, w których do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań nad MCP. Jedną z takich ról jest patofizjologia kości [ 111 ]. Przykłady obejmują działanie jako marker komórkowy i czynnik pro-przeżyciowy w chondrocytach [ 112 ], gen docelowy Runx2 w osteoblastach [ 113 ], marker komórkowy w osteocytach [ 112 ], biomarker pro-osteogenicznej zdolności komórek macierzystych mezenchymalnych [ 114 ] i mediator adhezji macierzy komórkowej w osteoklastach [ 115 ].

Galaktyna-3 odgrywa mieszaną rolę w zapaleniu jelit. Ekspresja galaktyny-3 w komórkach nabłonka jelita cienkiego u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna jest zaburzona i często znacznie zmniejszona [ 116 ]. Rozpuszczalna Gal-3 działa jako aktywator fibroblastów blaszki właściwej [ 117 ]. Jest również substratem dla metaloproteinazy macierzy-7, co może prowadzić do opóźnionego gojenia się ran w przewlekłych chorobach jelit [ 118 ]. Ostre zapalenie jelit wywołane siarczanem sodu dekstranu zostało złagodzone przez Gal-3 w modelu myszy [ 119 ]. Podobnie Gal-3 hamowało zapalenie błony śluzowej jelita grubego poprzez indukowanie komórek T regulatorowych [ 120 ]. Z drugiej strony Gal-3 promuje aktywację rodziny receptorów typu NOD, domenę piryny zawierającą 3 inflamasom i produkcję IL-1β w makrofagach [ 121 ].

Chociaż badania nad związkiem Gal-3 i cukrzycą są również niejednoznaczne, ogólnie sugerują, że ma on procukrzycową rolę. Kluczowe ustalenia obejmują następujące: dostarczenie Gal-3 myszom powoduje insulinooporność i nietolerancję glukozy, podczas gdy hamowanie Gal-3, poprzez genetyczną lub farmakologiczną utratę funkcji, poprawia wrażliwość na insulinę u otyłych myszy. Ponadto leczenie in vitro Gal-3 wzmacnia chemotaksję makrofagów, zmniejsza stymulowany insuliną wychwyt glukozy w miocytach i adipocytach 3T3-L1 oraz upośledza indukowane przez insulinę tłumienie produkcji glukozy w pierwotnych hepatocytach myszy [ 122 ]. Ponadto Gal-3 bezpośrednio aktywuje receptor aktywowany przez proliferator peroksysomów-γ i prowadzi do różnicowania adipocytów in vitro i in vivo [ 123 ]. Wreszcie, krążący Gal-3 jest pozytywnie związany z rozpowszechnieniem i zapadalnością na cukrzycę [ 124 ].

9. Wnioski
Badania kliniczne i przedkliniczne nad zastosowaniem MCP wykazały szerokie spektrum korzyści. Znaczna część zainteresowania MCP dotyczy jego antagonizmu wobec Gal-3. W miarę jak badania Gal-3 nadal identyfikują nowe mechanizmy postępu choroby, niewątpliwie zostaną odkryte nowe korzyści dla MCP. Korzystne efekty MCP nie ograniczają się do antagonizmu wobec Gal-3; zbadano inne plejotropowe efekty. Badania kliniczne na dużą skalę są uzasadnione w celu zbadania wpływu MCP na solidne kliniczne punkty końcowe.

Podziękowanie
Autorzy chcieliby podziękować Johnowi Trepanowskiemu i Barry'emu Wilkowi za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.

Wkład autorów
AR i IE przyczynili się do napisania i krytycznej recenzji manuskryptu; wszyscy zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Finansowanie
Na stworzenie tego manuskryptu nie przyznano żadnych środków finansowych.

[cedric]

konfitura cytrynowa, połowa imbiru w przepisie może wystarczyć

https://ateliersmaku.pl/przepis/90-konf ... ier-smaku/

https://drsircus.com/cancer/lemon-medicine-and-cancer/
Lekarstwo cytrynowe i rak
Opublikowano 22 lipca 2024 r.

Cytryny są znane w wielu kuchniach, ale mają długą historię zastosowań leczniczych. Możesz się zastanawiać nad korzyściami cytryny w profilaktyce raka lub jako części diety podczas leczenia raka. Wystarczy zapytać AI, a ona z jednej strony powie ci, że nie ma naukowych dowodów na to, że cytryny lub sok z cytryny mogą leczyć raka. Następnie ogłosi, że flawonoidy w skórkach cytrusów, w szczególności polimetoksyflawony (PMF), hamują kaskadę przerzutów w raku poprzez kilka mechanizmów.
Hamowanie ruchliwości komórek nowotworowych
Indukcja apoptozy
Antyangiogeneza
Regulacja cyklu komórkowego
Modulacja ścieżek sygnałowych
Badania skupiały się na tym, jak izolowane związki w cytrynach wpływają na komórki rakowe w laboratorium. Według badaniaPlants, aktywne związki hamują wzrost niektórych komórek rakowych i guzów oraz mogą indukować apoptozę, czyli śmierć komórek, w innych.
Naringina i hesperydyna to dwa z najliczniej występujących i najlepiej przebadanych związków antyoksydacyjnych w cytrynach i innych owocach cytrusowych. Według badania opublikowanego w listopadzie 2016 r. w Nutrients mają one właściwości przeciwnowotworowe dla komórek raka prostaty, piersi, żołądka, wątroby, szyjki macicy, trzustki i jelita grubego.
Oto główne związki roślinne zawarte w cytrynach:
Kwas cytrynowy. Kwas cytrynowy, najbardziej obfity kwas organiczny w cytrynach, może pomóc zapobiec tworzeniu się kamieni nerkowych.
Hesperydyna.Ten przeciwutleniacz może wzmacniać naczynia krwionośne i zapobiegać miażdżycy — gromadzeniu się złogów tłuszczu (blaszki miażdżycowej) wewnątrz tętnic.
Diosmina.Antyoksydant stosowany w niektórych lekach wpływających na układ krążenia, diosmina poprawia napięcie mięśni i zmniejsza przewlekły stan zapalny w naczyniach krwionośnych.
Eriocitrin.Ten przeciwutleniacz znajduje się w skórce i soku z cytryny.
D-limonen.Występujący głównie w skórce, d-limonen jest głównym składnikiem olejków eterycznych z cytryny i odpowiada za jej charakterystyczny aromat. W izolacji może łagodzić zgagę i refluks żołądkowy.

Cytryny, zwłaszcza ich skórki, są doskonałym źródłem terpenów, takich jak d-limonen. Główne korzyści zdrowotne terpenów koncentrują się wokół imponujących efektów przeciwnowotworowych – zarówno w profilaktyce, jak i ewentualnym leczeniu. D-limonen i pokrewne terpeny wykazały znaczne korzyści w badaniach na zwierzętach w przypadku wielu nowotworów. Na przykład, sześć osób z zaawansowanymi nowotworami było w stanie zatrzymać postęp nowotworu na okres od sześciu do dwunastu miesięcy podczas przyjmowania d-limonenu.

W badaniu przeprowadzonym w University of Arizona Cancer Center, 43 kobietom ze świeżo zdiagnozowanym operacyjnym rakiem piersi, które zdecydowały się na lumpektomię (chirurgiczne wycięcie), podawano 2 gramy limonenu dziennie przez dwa do sześciu tygodni przed operacją. Wyniki wykazały również, że suplementacja d-limonenem spowodowała 22% redukcję ekspresji markerów nowotworowych. W szczególności d-limonen zmniejszył ekspresję cykliny D1 guza piersi.

Cytryny to odżywcza potęga, która zasługuje na miejsce w każdym zdrowym schemacie odżywiania. Są bogatym źródłem witaminy C, błonnika, przeciwutleniaczy i niezbędnych minerałów, takich jak potas, wapń i magnez. Spożywanie cytryn w umiarkowanych ilościach może pomóc poprawić zdrowie skóry, zmniejszyć ryzyko wystąpienia kamieni nerkowych, zwiększyć wchłanianie żelaza, wzmocnić układ odpornościowy i obniżyć ciśnienie krwi. Jednak badania pokazują, że nadmierne spożycie cytryny może uszkodzić szkliwo zębów ze względu na wysoką zawartość kwasu cytrynowego.

Jako doskonałe źródło witaminy C i błonnika, cytryny zawierają wiele związków roślinnych, minerałów i olejków eterycznych. Sok z cytryny ma kwaśne pH przed strawieniem. Jednak po zmetabolizowaniu przez organizm wytwarza zasadowe produkty uboczne.
Te alkaliczne produkty uboczne mogą sprawić, że Twój mocz będzie bardziej zasadowy, ale mają minimalny wpływ na pH Twojej krwi. Te żółte owoce mają również wiele potencjalnych korzyści zdrowotnych. Jedzenie cytryn może obniżyć ryzyko chorób serca, raka i kamieni nerkowych.

Woda z cytryną jest niedroga w przygotowaniu, utrzymuje skórę promienną, wspomaga trawienie i może pomóc w utracie wagi. Ponieważ struktura atomowa soku z cytryny jest podobna do soków trawiennych w żołądku, oszukuje wątrobę, aby produkowała żółć, która pomaga utrzymać płynny ruch pokarmu w organizmie i przewodzie pokarmowym. Woda z cytryną pomaga również złagodzić niestrawność lub rozstrój żołądka. Woda z cytryną korzystnie wpływa na funkcje enzymów w organizmie, pobudzając wątrobę i wypłukując toksyny.

Woda z cytryną nie tylko gasi pragnienie lepiej niż jakikolwiek inny napój – dostarcza również naszemu organizmowi mnóstwo witamin, minerałów i niezbędnych pierwiastków śladowych. Jest również świetnym zastrzykiem energii na poranne wstawanie, ponieważ nasze tkanki są odwodnione i rozpaczliwie potrzebują płynów, aby wydalić toksyny.

Każdy wie, że zdrowa dieta bogata w owoce i warzywa może pomóc zapobiegać niektórym nowotworom. Warto pamiętać, że Narodowy Instytut Raka ostrzega, że żaden produkt spożywczy nie może zapobiec ani wyleczyć raka, co jest prawdą w przypadku cytryn, tak jak w przypadku wszystkiego innego.

Jednak badania obserwacyjne wykazały, że osoby, które jedzą najwięcej owoców cytrusowych, mają niższe ryzyko zachorowania na raka.Kim Dalzell, dr nauk medycznych, dietetyk, założycielka Cancer Nutrition Advisor i specjalistka ds. żywienia onkologicznego w Colorado Springs w stanie Kolorado, wierzy w moc roślin, zwłaszcza owoców cytrusowych, dla osób chorych na raka lub każdego, kto chce zmniejszyć ryzyko zachorowania. „Owoce cytrusowe są pełne bioflawonoidów, które pomagają naprawiać DNA, wspomagają odporność i zmniejszają stan zapalny” — mówi Dalzell. „Te funkcje pozytywnie wpływają na kilka ścieżek kontroli raka”.
Badania na zwierzętach wskazują, że D-limonen, związek występujący w olejku cytrynowym, ma właściwości przeciwnowotworowe. W innym badaniu wykorzystano miąższ mandarynek zawierający związki roślinne beta-kryptoksantynę i hesperydynę, również występujące w cytrynach. Badanie wykazało, że związki te zapobiegały rozwojowi złośliwych guzów na językach, płucach i jelitach gryzoni.

Dr Loyd Jenkins z Budwig Centermówi: „Jeśli jest jedna rzecz, którą możesz robić każdego dnia, która radykalnie zwalcza choroby i zwiększa twoją energię, picie soku z cytryny w połączeniu z sodą oczyszczoną byłoby na szczycie listy. Cytryna, oprócz tego, że jest skutecznym środkiem oczyszczającym organizm, a zwłaszcza w połączeniu z sodą oczyszczoną, wykazała również właściwości przeciwnowotworowe, ponieważ zawiera limonoidy, które są fitochemikaliami występującymi w wielu owocach cytrusowych”.
Limonoidy pomagają usunąć warstwę ochronną pokrywającą komórki rakowe. Wykazano również, że cytryna ma silne działanie przeciwdrobnoustrojowe i została przetestowana w badaniach eksplorujących ideę, że rak jest bardzo podobny do grzyba w organizmie. Różne metody mogą być stosowane w leczeniu raka jako grzyba, a niektórzy odkryli, że cytryna i wodorowęglan sodu mogą pomóc w walce z grzybem, który powoduje różne rodzaje raka.
Dr Johanna Budwig opowiadała się za stosowaniem jak największej ilości substancji naturalnych. Wprowadzenie większej ilości cytryny do diety jest jednym z najłatwiejszych i najbardziej naturalnych sposobów na wprowadzenie do organizmu substancji o wysokiej zasadowości. Łączenie cytryny i sody oczyszczonej pomaga zwalczać komórki rakowe lub inne choroby w organizmie. Razem pomagają zwiększyć zdolność organizmu do oczyszczania się z tego, co może być przyczyną chorób, przede wszystkim z wysokiej kwasowości i niedoboru tlenu.
„Zużywam 3 funty cytryn co 3-4 dni. Wyciskam sok z całej cytryny…
skórki, pestek… wszystkiego. Mieszam 3/4 szklanki z 1,5 litra wody destylowanej i
to właśnie piję w ciągu dnia i przed snem. Woda z cytryną to pierwsza rzecz, którą piję
każdego ranka. Nigdy nie czułam się lepiej, odkąd zaczęłam to robić.
Znikąd zrzuciłam prawie 10 funtów i nie mam przeziębień ani grypy”

Dr Michael Murry mówi: „Poza tym, że cytryny są bogate w witaminę C, szczególnie ich skórki, są doskonałym źródłem terpenów, takich jak d-limonen. Termin terpen prawdopodobnie przywołuje obrazy rozpuszczalników czyszczących. Mimo to, podczas gdy naturalnie występujące terpeny są stosowane jako alternatywa dla syntetycznych terpenów w wielu naturalnych produktach czyszczących, główne korzyści zdrowotne terpenów koncentrują się wokół imponujących efektów przeciwnowotworowych – zarówno w profilaktyce, jak i ewentualnym leczeniu”.

W badaniu przeprowadzonym w University of Arizona Cancer Center, 43 kobietom ze świeżo zdiagnozowanym operacyjnym rakiem piersi, które zdecydowały się na lumpektomię (chirurgiczne wycięcie), podawano 2 gramy limonenu dziennie przez dwa do sześciu tygodni przed operacją. Wyniki wykazały, że d-limonen preferencyjnie koncentrował się w tkance piersi, osiągając wysokie stężenie tkankowe (średnio = 41,3 μg/g tkanki). Wyniki wykazały również, że suplementacja d-limonenem skutkowała 22% redukcją ekspresji markerów nowotworowych. W szczególności d-limonen zmniejszył ekspresję cykliny D1 guza piersi.[1]
Spożywanie całej cytryny daje najlepsze rezultaty. Skórka zawiera od 5 do 10 razy więcej witamin i składników odżywczych niż sam miąższ i sok z cytryny. Większość roślin zawiera życiodajne substancje w skórce, nasionach i miąższu. W medycynie ajurwedyjskiej skórki cytryny są używane do detoksykacji wątroby. Pobudzają również apetyt, wspomagając wydzielanie soków żołądkowych zawierających limonen i co najmniej 45 antyoksydacyjnych flawonoidów, pektynę i witaminę C, które są znane z zapobiegania i odwracania raka.

Za pomocą hydrodestylacji chińscy naukowcy wyekstrahowali olejek eteryczny z cytryny i przetestowali go na liniach komórkowych ludzkiego gruczolakoraka szyjki macicy. Odkryli, że olejek nie tylko zablokował rozprzestrzenianie się linii komórek rakowych, ale także zahamował utlenianie wolnych rodników przed uszkodzeniem zdrowych komórek.
Codzienne spożywanie naparu ziołowego z cytryny i imbiru spowodowało
regresję guza i aktywację układu odpornościowego w mysim modelu raka piersi
Post z wodorowęglanami: nowe podejście do leczenia raka
Musiałoby to być najtańsze leczenie raka na świecie. Podstawą tego podejścia jest połączenie dwóch skutecznych terapii, kombinacji postu, przerywanego postu i diety ketogenicznej, jako jednej części leczenia, a drugą jest zalewanie organizmu różnymi formami wodorowęglanu — przyjmowanymi doustnie i podawanymi przezskórnie.
Coraz więcej dowodów potwierdza
rolę postu w leczeniu i profilaktyce raka.
Najbardziej logicznym, skutecznym, bezpiecznym, koniecznym i niedrogim sposobem leczenia raka jest odcięcie dopływu pożywienia do guzów i komórek rakowych, głodzenie ich brakiem glukozy. Cukier odżywia guzy i powoduje ogólny stan zapalny, który jest pro-nowotworowy, więc głodzenie glukozą — czyli pozbawienie komórek rakowych glukozy — aktywuje metaboliczną i sygnalizacyjną pętlę wzmacniającą, która prowadzi do śmierci komórek rakowych.
Badania opublikowane w czerwcu 2013 r. przez naukowców z University of South Florida i Boston College, wykorzystujące modele myszy, wykazały, że „sama dieta ketogeniczna znacząco obniżyła poziom glukozy we krwi, spowolniła rozwój guza i wydłużyła średni czas przeżycia o 56,7% u myszy z przerzutowym rakiem układowym.
Diety ketogeniczne są dobrym rozwiązaniem, jeśli ktoś potrzebuje długotrwałego postu, ale uważa to za zbyt trudne. Nadal można przestać jeść przez 13 do 16 godzin dziennie, ale kiedy się je, to jest to dieta niskocukrowa, wysokotłuszczowa, którą zapewniają diety ketogeniczne. Dowody prowadzą nas do przekonania, że guzy tkanek innych niż wątrobowe mogą nie być w stanie metabolizować ciał ketonowych i sugerują strategię terapeutyczną selektywnego głodzenia guzów poprzez modyfikację diety.
Połączenie wodorowęglanu z postem uderza w komórki rakowe tam, gdzie boli. Poprzez manipulację oscylacji dobowej za pomocą wodorowęglanu i zatrzymanie metabolizmu glukozy komórek rakowych za pomocą postu, szkodzimy komórkom rakowym.
Kiedy dodajemy cytrynę do wodorowęglanu sodu w szklance, powstaje bąbel, ponieważ powstaje CO2. To samo dzieje się w żołądku, gdy nie używamy cytryny. Kwas żołądkowy wykonuje pracę cytryny w szklance. Alternatywnie, cytryny wykonują pracę kwasu żołądkowego, co może być bardzo ważne, jeśli występuje duży stres lub istnieje możliwość niedoboru kwasu solnego u starszych pacjentów. Potrzebujemy wystarczającej ilości kwasu, aby wodorowęglan sodu działał, tak jak potrzebujemy kwasu, aby dokładnie strawić nasze jedzenie.
Najlepszym sposobem na skorzystanie zdobrodziejstw zdrowotnych cytryni osiągnięcie odpowiedniej podaży d-limonenu jest wyciskanie ich soku. Jednak ponieważ sok z cytryny jest zwykle zbyt kwaśny sam w sobie, polecam mieszanie go z innymi sokami. Na szczęście dodanie ½ lub całej cytryny (wraz ze skórką) jest doskonałym dodatkiem do każdego świeżego soku owocowego lub warzywnego, w tym soków z zielonych warzyw.
Jeśli wyciskasz sok z całych cytryn, koniecznie wybieraj wersje organiczne. Jeśli nie możesz znaleźć organicznych cytryn, namocz lub spryskaj nieorganiczne w biodegradowalnym płynie, a następnie opłucz.

[cedric]

https://drsircus.com/cancer/treating-ca ... ty-oxygen/
" Porażenie Komórek Rakowych Prądem
Niektórzy naukowcy medyczni odkryli, że porażenie komórek ekstremalnie krótkimi, wysokonapięciowymi impulsami elektrycznymi może wywołać mechanizm samozniszczenia w biochemicznym mechanizmie komórek. W latach 50. szwedzki radiolog i chirurg, dr Björn Nord enström wykazał, że gdy mikroprąd przechodził przez igły wszczepione w guzy nowotworowe, blokował ból nowotworowy, a w wielu przypadkach powodował regresję lub zniknięcie guzów. Teoretyzował, że ta terapia powodowała rodzaj elektroosmozy, która odwadniała guz i blokowała produkcję substancji wywołujących ból, takich jak histamina.

Dr Haltiwanger powiedział, że technika Nordenströma polegała na umieszczeniu elektrody dodatniej w guzie, a elektrody ujemnej na zewnątrz guza. „Skutkowało to zwiększonym przepływem elektronów do guza, zmianą pola elektrycznego wokół guza i aktywacją receptorów błonowych i kanałów jonowych. Jeśli komórki guza są faktycznie niedoborowe elektronowo, ten zwiększony przepływ elektronów, efekty receptorów błonowych i ruch jonów przez kanały jonowe będą miały określony wpływ na procesy metaboliczne komórek”.

Dr Karl H. Schoenbach i dr Stephen Beebe poinformowali o indukowaniu apoptozy w komórkach nowotworowych za pomocą impulsów elektrycznych w 2001 r. Używając elektrod igłowych, potraktowali guzy serią impulsów elektrycznych o długości 300 nanosekund i natężeniu 60 kilowoltów na centymetr. Odkryli, że leczone guzy urosły tylko o 50 do 60 procent w stosunku do nieleczonego guza, a wiele komórek obumarło w wyniku apoptozy. Dostarczanie tak wysokiego napięcia w ciągu zaledwie kilku miliardowych części sekundy jest podobne do przyspieszania samochodu od 0 do 100 kilometrów na godzinę, a następnie zwalniania go z powrotem do 0, wszystko w ciągu 1 sekundy. To nie jest to, co zalecamy.

Terapia PEMF
Znane są i stosowane pola elektromagnetyczne o niskim poziomie, które zatrzymują wzrost komórek rakowych . Napięcie jest synonimem pól elektromagnetycznych. [5] Terapia polem magnetycznym pulsacyjnym (PEMF) jest zatwierdzona przez FDA w celu wspomagania gojenia się niegojących się zrostów kostnych i jest stosowana w Europie od ponad 20 lat u osób z rakiem , migrenami, urazami sportowymi, gojeniem się ran i innymi zespołami bólowymi.

Mówiąc prościej, impulsy o niskiej częstotliwości wytwarzają krótkie, intensywne napięcie wokół każdej komórki. Mitochondria w komórce przechwytują część tej energii. To z kolei sprawia, że ​​komórka jest bardziej wydajna w produkcji ATP i dostarczaniu tlenu do całego ciała. Stosowanie mikroprądu jest bardziej bezpośrednim sposobem kąpieli komórek z napięciem zwiększającym produkcję ATP nawet wyżej niż techniki PEMF, chociaż obie te metody można i należy stosować razem.
potrzebują tlenu i są beztlenowe. Zdrowe komórki metabolizują, spalają tlen i glukozę, aby wytworzyć ATP."

[cedric]

https://drsircus.com/cancer/transdermal ... reatments/
" Glinka i detoksykacja tkanek
Aby zakończyć rundę zabiegów przezskórnych, kobieta może zrobić okład z glinki i spać z glinką lub alternatywnie zrobić okład z glinki i wyjść na słońce, a następnie do sauny. Glinka wyciągnie wszystkie trucizny z tkanek piersi.

Najnowsze badania medyczne sugerują, że największą niespodzianką w przypadku raka piersi jest najgłębsza warstwa skóry. Ten typ raka przypomina raka jajnika i rodzaj raka płuc. „To niesamowite” — powiedział dr James Ingle z Mayo Clinic, jeden z 348 autorów badania, o związku raka jajnika. „To podnosi prawdopodobieństwo, że może istnieć wspólna przyczyna”.

Stres
Dr James H. Stephenson i dr William J. Grace z New York Hospital porównali 100 kobiet z rakiem szyjki macicy i 100 z rakiem niezwiązanym z układem rozrodczym. Odkryli, że dostosowanie seksualne wśród ofiar raka szyjki macicy było słabe na długo przed rozwojem choroby : odbywały one mniej stosunków niż inne i rzadko cieszyły się orgazmem. W wielu przypadkach występowała rzeczywista niechęć do aktu seksualnego. [2]

W The Breast Journal , esej na temat frustracji seksualnej jako przyczyny raka piersi u kobiet: jak korelacje i kulturowe ślepe plamy ukrywają skutki przyczynowe, ma jako główną tezę, że rak piersi jest zasadniczo spowodowany frustracją seksualną i niezadowoleniem . Nie są to typowe przyczyny, które miała na myśli Mayo Clinic.

Już wiemy, że osoby cierpiące na depresję częściej zapadają na raka, ponieważ umierają z jego powodu częściej niż ich szczęśliwsi rówieśnicy. To po prostu podstawowy zdrowy rozsądek poparty kliniczną rzeczywistością. Jedno z szeroko zakrojonych badań przeprowadzonych wśród około 2000 pracowników płci męskiej w średnim wieku w Western Electric Company wykazało, że osoby, które były bardziej przygnębione, były 2,3 razy bardziej narażone na śmierć z powodu raka w ciągu następnych 17 lat niż ich rówieśnicy bez depresji . [3]

Cokolwiek zwalcza stres, zwalcza raka
Kobiety z zaawansowanym rakiem piersi, które mają nieprawidłowe dzienne poziomy kortyzolu, hormonu uwalnianego w odpowiedzi na stres, są znacznie bardziej narażone na wcześniejszą śmierć niż pacjentki z prawidłowym poziomem hormonu, donieśli naukowcy ze Stanford University już w 2000 roku. [4] Naukowcy odkryli również, że kobiety z tymi nieprawidłowymi poziomami kortyzolu miały mniej komórek układu odpornościowego, znanych jako komórki NK, a ta obniżona odporność wiązała się z wyższą śmiertelnością. Dr David Spiegel, MD, profesor psychiatrii i nauk behawioralnych na Uniwersytecie Stanforda powiedział: „Odkryliśmy, że pacjentki, które miały nieprawidłowe wzorce kortyzolu, umierały znacznie wcześniej”.

Medycyna uznaje, że pacjentki z rakiem piersi, które mają historię traumatycznych lub stresujących wydarzeń życiowych, mają dwukrotnie większe ryzyko nawrotu . U pacjentek, które zgłosiły jedno lub więcej traumatycznych lub stresujących wydarzeń, mediana okresu bez choroby wyniosła 31 miesięcy w porównaniu z 62 miesiącami u pacjentek, które nie miały takich wydarzeń, jak donosiła dr Oxana Palesh z University of Rochester i współpracownicy w czasopiśmie Journal of Psychosomatic Research w 2007 r. [5]

„Długotrwałe okresy stresu i traumy oraz wynikająca z nich produkcja kortyzolu mogą zakłócać zdolność organizmu do zwalczania postępu raka” – powiedział dr Palesh. „Kiedy w organizmie występuje stały, długotrwały stres, podwyższony poziom kortyzolu może zmienić normalne rytmy organizmu i potencjalnie zmniejszyć odporność na wzrost guza”.

Częstotliwość występowania raka wzrasta i spada w przypadku silnego stresu. W związku z tym rak może zniknąć bez żadnej formy interwencji medycznej, gdy problemy ze stresem zostaną rozwiązane. Jeden na pięć guzów raka piersi ustępuje bez leczenia . Naukowcy badający kobiety, które miały historię regularnych mammografii i te, które ich nie miały, zgłosili, że u tych z pierwszej grupy zdiagnozowano o 22% więcej przypadków raka piersi, co sugeruje, że taki odsetek nowotworów ostatecznie ustąpiłby sam. Badanie otwiera kontrowersyjną debatę na temat tego, czy wczesne i agresywne leczenie raka piersi jest zawsze najlepszą procedurą.

Artykuł w Journal of the American Medical Association zauważył, że wiele małych guzów nie stanowiłoby problemu, gdyby pozostawić je w spokoju, tj. nie wykryć ich podczas badań przesiewowych. Wiele guzów jest przeznaczonych do zatrzymania wzrostu, zmniejszenia się, a nawet całkowitego zniknięcia. „Stary pogląd jest taki, że rak jest procesem liniowym” — powiedział dr Barnett Kramer , zastępca dyrektora ds. zapobiegania chorobom w National Institutes of Health. „Komórka nabywa mutację i stopniowo nabywa coraz więcej mutacji. Mutacje nie powinny cofać się spontanicznie”.

Dr Kramer powiedział, że staje się coraz bardziej oczywiste, że nowotwory wymagają czegoś więcej niż mutacji, aby się rozwijać . „Potrzebują współpracy otaczających komórek, a nawet całego organizmu, osoby, której układ odpornościowy lub poziom hormonów, na przykład, może stłumić lub zasilić guz”.
Znikające guzy są dobrze znane w przypadku raka jąder. Dr Jonathan Epstein z Johns Hopkins mówi, że tak się dzieje. Chociaż rak jąder jest nietypowy, istnieje coraz więcej dowodów na to, że nowotwory mogą się cofnąć lub zatrzymać, a naukowcy są zmuszeni do ponownej oceny swoich pojęć na temat tego, czym jest rak i jak się rozwija. [6]

Komórki rakowe i przedrakowe są tak powszechne, że prawie każdy w średnim wieku lub podeszłym wieku jest nimi przesiąknięty, powiedziała dr Thea Tlsty, profesor patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco . Odkryto to w badaniach autopsyjnych osób, które zmarły z innych przyczyn, nie mając pojęcia, że ​​mają komórki rakowe lub przedrakowe. Nie miały dużych guzów ani objawów raka. „Naprawdę interesujące pytanie”, powiedziała dr Tlsty, „nie brzmi, dlaczego chorujemy na raka, ale dlaczego nie chorujemy na raka?”

Lekarze nie potrafią zrozumieć i wyjaśnić opinii publicznej, co tak naprawdę dzieje się w ciele ludzi, gdy zachorują na raka. Piersi są podatne na raka oraz zakażenia drożdżakowe i grzybicze z wielu powodów, jednym z nich jest cieplejsze i bardziej wilgotne środowisko, jakie tworzą biustonosze damskie.

Za każdym razem, gdy narastają warunki kwasowe, serce, mózg, nerki, wątroba i inne ważne organy, w tym piersi, otrzymują mniej tlenu. Zmniejszone natlenienie komórkowe prowadzi do beztlenowego metabolizmu mitochondrialnego, podwyższonych wartości kwasu mlekowego, powstawania wolnych rodników i kwasicy komórkowej lub obniżonego pH i napięcia komórkowego w komórkach.

Kwaśna dieta, emocje, stres i metale ciężkie, zatrucia chemiczne i narażenie na promieniowanie - wszystkie te czynniki powodują, że zaczynamy oddychać zbyt szybko, co prowadzi do spadku poziomu tlenu w organizmie. To z kolei stwarza warunki do rozwoju komórek rakowych.

Zobacz referencje ▼"

[cedric]

strona poświęcona maltolanowi galu-Gallixa
https://www.gallixa.com/LRB/GaMForCancer.html

Maltolan galu w leczeniu raka: streszczenie
Lawrence R. Bernstein, dr
Gallixa LLC • Menlo Park, Kalifornia


Przegląd najważniejszych wydarzeń
Maltolan galu (GaM) jest obecnie rozwijany jako lek do łatwego, doustnego podawania raz dziennie
Doustny GaM wydaje się być bezpieczniejszą i wygodniejszą formą leku zatwierdzonego przez FDA (dożylny azotan galu, który musi być podawany nieprzerwanie przez pięć dni w szpitalu)
GaM podawany doustnie był szeroko badany w kilku zatwierdzonych przez FDA badaniach klinicznych fazy 1 z udziałem ponad 120 zdrowych ochotników i pacjentów z zaawansowanym stadium raka
Badania kliniczne fazy 1 doustnego GaM wykazały, że związek ten ma niską toksyczność i jest dobrze tolerowany
Widoczną skuteczność kliniczną doustnego GaM, czasami niezwykłą, odnotowano w przypadku wielu zaawansowanych nowotworów, w tym chłoniaka, raka wątroby, raka piersi, raka płuc, raka jelita grubego, raka pęcherza moczowego i raka prostaty
GaM działa przeciwko rakowi poprzez nowy mechanizm. W organizmie gal zachowuje się podobnie do żelaza niezbędnego do namnażania się komórek rakowych, więc jest chętnie pobierany przez komórki rakowe, podczas gdy zdrowe komórki w dużej mierze go ignorują. Po przedostaniu się do komórek rakowych gal działa jak „koń trojański”, uniemożliwiając rozmnażanie się komórek, co prowadzi do ich śmierci.
W przeciwieństwie do większości leków gal z doustnego GaM przenika przez barierę krew-mózg, co umożliwia mu dotarcie do nowotworów mózgu i rdzenia kręgowego
GaM podawany doustnie jest elementem medycyny spersonalizowanej („precyzyjnej”): można go łączyć z zatwierdzoną przez FDA metodą diagnostyczną (skanowanie galem-67)
Przegląd